Thuốc uống Verapamil - Thuốc điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp

Verapamil - Thuốc điều trị đau thắt ngực, tăng huyết áp

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Verapamil

Tên biệt dược thường gặp: Verapamil, Bezacu, Isoptine, Isoptine LP, Verarem. 

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén, Thuốc tiêm

Các loại hàm lượng: 

Viên bao 40 mg, 80 mg, 120 mg.

Viên nén giải phóng kéo dài: 120 mg, 180 mg, 240 mg.

Thuốc tiêm: Ống 5 mg/2 ml; 10 mg/4 ml và lọ 5 mg/2 ml; 20 mg/4 ml. Mỗi ml dung dịch chứa 2,5 mg verapamil hydroclorid và 8,5 mg natri clorid hòa tan trong nước cất pha tiêm, pH 4,1 – 6,0.

3. Chỉ định

• Điều trị đau thắt ngực các dạng: Cơn đau thắt ngực ổn định hoặc không ổn định, cơn đau Prinzmetal.
• Điều trị và phòng ngừa nhịp nhanh kịch phát trên thất.
• Tăng huyết áp vô căn.
• Phòng nhồi máu cơ tim thứ phát trong các trường hợp không dung nạp hoặc chống chỉ định với thuốc chẹn beta-adrenergic mà không có suy tim.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chẹn kênh calci, dẫn xuất Phenylalkylamin.

Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci ức chế đầu vào của calci trong tế bào cơ tim, tế bào cơ trơn của động mạch vành và động mạch toàn thân và trong những tế bào của các hệ thống dẫn truyền trong tim. Verapamil làm giãn cơ trơn mạch vành và giãn mạch vành. Nó cũng làm tăng phân phối oxygen ở những bệnh nhân đau thắt ngực do co mạch

Cơ chế tác dụng:

Verapamil là một thuốc chẹn kênh calci, ngăn cản dòng Ca2+ đi qua kênh, chậm vào tế bào thần kinh dẫn truyền và tế bào cơ tim (tác dụng chống loạn nhịp) và vào tế bào cơ trơn thành mạch (tác dụng giãn mạch).

Trong suy mạch vành, verapamil làm giảm tiêu thụ oxygen của cơ tim trực tiếp bằng can thiệp vào quá trình chuyển hóa tiêu thụ oxygen của cơ tim và gián tiếp bằng giảm hậu gánh; verapamil làm tăng lưu lượng máu động mạch vành và ngăn cản co thắt động mạch vành.

Verapamil làm hạ huyết áp bằng cách làm giãn mạch ngoại vi, giảm sức cản ngoại vi và như vậy làm giảm hậu gánh.

Verapamil có tác dụng chống loạn nhịp tim mạnh, đặc biệt đối với loạn nhịp tim trên thất. Thuốc kéo dài dẫn truyền xung động trong nút nhĩ thất và do đó, tùy theo loại loạn nhịp nhanh, phục hồi nhịp xoang và/hoặc làm chậm tần số thất (thuốc chống loạn nhịp nhóm IV).

4.2. Dược động học

Hấp thu

Trên 90% liều uống được hấp thu, nhưng sinh khả dụng chỉ khoảng 20% vì chuyển hóa bước đầu qua gan mạnh.

Verapamil có tác dụng trong vòng 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch và trong vòng 1 – 2 giờ sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 1 – 2 giờ. Có sự khác nhau đáng kể về nồng độ thuốc trong huyết tương giữa các cá thể dùng thuốc. 

Phân bố

Tỷ lệ gắn với protein huyết tương của verapamil là 90%.

Verapamil qua được nhau thai và sữa mẹ.

Chuyển hóa

Verapamil chuyển hóa bước đầu qua gan mạnh, tạo ra ít nhất 12 sản phấm, trong đó norverapamil vẫn còn chút hoạt tính.

Thải trừ

Verapamil có thời gian bán thải cuối cùng là 2 – 8 giờ sau khi uống 1 liều đơn hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch. Với liều lặp lại đường uống, thời gian bán thải có thể tăng lên 4,5 đến 12 giờ.

Khoảng 70% liều dùng được thải qua thận dưới dạng chất chuyển hóa, nhưng khoảng 16% được đào thải qua mật và qua phân. Dưới 4% được bài tiết dưới dạng không đổi.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Rối loạn dẫn truyền nặng: Blốc nhĩ thất độ 2 hoặc 3, blốc xoang nhĩ, hội chứng suy nút xoang (trừ khi người bệnh có đặt máy tạo nhịp).
• Nhịp chậm, suy tim mất bù.
• Nhịp nhanh thất.
• Hạ huyết áp (huyết áp tâm thu < 90 mmHg).
• Sốc tim.
• Rung nhĩ, cuồng động nhĩ, hội chứng Wolf-Parkinson-White: Nguy cơ gây nhịp nhanh thất.
• Nhồi máu cơ tim cấp có biến chứng: Tim chậm, hạ huyết áp nhiều, suy thất trái.
• Bệnh cơ tim phì đại.
• Dị ứng với verapamil.
• Không dùng verapamil tiêm tĩnh mạch cùng với thuốc chẹn beta-adrenergic

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Cần theo dõi và tùy theo đáp ứng của từng người bệnh. Độ an toàn và hiệu quả tương quan với liều. Vì hiệu lực và tính an toàn của liều cao (uống trên 480 mg/ngày) còn chưa được xác định, phải thận trọng, không nên vượt.
• Vì verapamil chuyển hóa chủ yếu ở gan, nên nửa đời thải trừ kéo dài ở những người bệnh suy gan nặng. Cần giảm liều trên người bệnh suy gan. (Xem liều dùng cho bệnh nhân suy gan)
• Thận trọng khi dùng verapamil để điều trị loạn nhịp tim ở trẻ em vì trẻ em có thể nhạy cảm hơn với chứng loạn nhịp do verapamil gây ra. (Xem liều dùng ở trẻ nhỏ).
• Không được ngừng verapamil đột ngột, có thể làm nặng hơn cơn đau thăt ngực

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

ADR ít xảy ra khi thuốc được dùng với liều điều trị. Một số phản ứng gặp khi tiêm tĩnh mạch nhiều hơn khi uống thuốc.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Chưa có công trình nào được kiểm chứng đầy đủ về dùng thuốc trong thời kỳ mang thai, nên thuốc chỉ dùng khi thật cần thiết.

Cho con bú

Verapamil được bài tiết vào sữa mẹ. Thuốc có tiềm năng gây phản ứng phụ cho trẻ nhỏ, khi mẹ dùng verapamil thì không nên cho con bú

Khả năng sinh sản

Chưa có thông tin.

5.6. Tương tác thuốc

• Với các thuốc chống loạn nhịp: Verapamil có tương tác dược lực học và dược động học với nhiều thuốc chống loạn nhịp khác. Sốc tim và vô tâm thu đã thấy xuất hiện khi người bệnh được dùng thêm flecainamid trong khi đang điều trị bằng verapamil. Verapamil đường tiêm tĩnh mạch có thể gây hạ huyết áp nghiêm trọng khi người bệnh uống đồng thời quinidin, cả 2 thuốc này đều phong bế alpha-adrenergic receptor và verapamil có thể làm tăng nồng độ quinidin trong huyết thanh.
• Với các kháng sinh: Độc tính cấp của verapamil đã xảy ra khi dùng đồng thời với ceftriaxon và clindamycin, với biểu hiện là ức chế tim hoàn toàn. Cơ chế được cho là do verapamil bị đấy ra khỏi vị trí găn protein huyết tương. Rifampicin, một thuốc gây cảm ứng enzym cũng được báo cáo là làm giảm nồng độ verapamil trong huyết tương. Để kiểm soát nhịp nhanh trên thất ở một người bệnh đang dùng rifampicin, verapamil đã phải cho tới liều 1,92 g và khi ngừng dùng rifampicin, nồng độ huyết tương của verapamil trên người bệnh này đã tăng lên tới 4 lần. Một người bệnh đang dùng propranolol và verapamil đã xuất hiện chậm nhịp tim sau khi dùng thêm clarithromycin và người bệnh khác cũng tương tự sau khi dùng thêm erythromycin. Nguyên nhân chính của các tương tác này được cho là do các kháng sinh ức chế chuyển hóa verapamil.
• Với thuốc chẹn beta: Verapamil đường uống và thuốc chẹn beta có thể được dùng phối hợp để điều trị đau thắt ngực và tăng huyết áp, tuy nhiên cả 2 thuốc đều làm giảm hoạt động của tim, do đó nếu dùng phối hợp cần thận trọng. Chậm nhịp tim, blốc nhĩ thất, suy thất trái đã được báo cáo, kể cả với timolol đường nhỏ mắt. Những người bệnh có thiếu máu cơ tim hoặc suy tim nặng có nguy cơ cao hơn, cần đặc biệt lưu ý. Nguy cơ tăng lên khi phối hợp với verapamil đường tiêm tĩnh mạch, do đó cần ngừng điều trị bằng thuốc chẹn beta ít nhất 24 giờ trước khi bắt đầu với verapamil tiêm tĩnh mạch.
• Verapamil làm tăng nồng độ huyết tương của propranolol và metoprolol.
• Với digitalis: Nồng độ ổn định của digitoxin tăng lên khoảng 35% sau 2 – 3 tuần dùng verapamil 240 mg. Độ thanh thải digitoxin ngoài thận và độ thanh thải toàn bộ giảm 29% và 27% tương ứng khi dùng cùng với verapamil.
• Thuốc chống động kinh: Phenobarbital và phenytoin làm tăng độ thanh thải đường uống và đường tiêm tĩnh mạch của verapamil, giảm sinh khả dụng đường uống ở những người khỏe mạnh, giảm sự gắn của verapamil vào protein huyết tương. Cần chỉnh liều verapamil ở những người bệnh đang dùng phenobarbital hoặc phenytoin.
• Verapamil làm tăng độc tính thần kinh của carbamazepin, có thể do verapamil ức chế chuyển hóa carbamazepin, làm tăng nồng độ carbamazepin tự do trong huyết tương, dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng trên lâm sàng.
• Thuốc chống kết tập tiểu cầu: Các thuốc ức chế kênh calci có thể ức chế chức năng tiểu cầu. Sử dụng verapamil cùng với aspirin trên 1 bệnh nhân 85 tuổi đã được báo cáo gây bầm máu và chảy máu sau phúc mạc sau 3 tuần dùng liệu pháp phối hợp.
• Thuốc an thần: Đã có báo cáo về sự tăng nồng độ buspiron trên những người khỏe mạnh trước đó dùng diltiazem hoặc verapamil.
• Với benzodiazepin: Đã có báo cáo về sự tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương của midazolam lên gấp đôi và kéo dài thời gian bán thải của thuốc này khi dùng đồng thời với diltiazem hoặc verapamil. Nên tránh cặp tương tác này, hoặc phải giảm liều midazolam khi dùng đồng thời với diltiazem hoặc verapamil.
• Muối calci: Các muối calci có tính chất dược lý đối kháng với verapamil nên được dùng bằng đường tiêm tĩnh mạch để điều trị các phản ứng có hại của verapamil. Uống calci adipinat và calciferol đã gây rung nhĩ tái phát ở người đang dùng verapamil để điều trị duy trì rung nhĩ.
• Thuốc ức chế thụ thể H₂: Chưa rõ tương tác dược động học giữa cimetidin và verapamil, cũng chưa có tương tác đáng kể về mặt lâm sàng khi phối hợp 2 thuốc này. Tuy nhiên vẫn cần thận trọng khi dùng cimetidin ở những người bệnh đang điều trị bằng verapamil.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Những triệu chứng quá liều bao gồm hạ huyết áp, sốc, bloc nhĩ thất độ l và 2, bloc nhĩ thất toàn phần với sự tách rời nhĩ thất toàn phần, nhịp tim chậm xoang nhĩ, chậm xoang nhĩ.

Xử trí 

Phải coi tất cả các trường hợp quá liều là nặng và phải được theo dõi liên tục ít nhất 48 giờ ở bệnh viện. Các biểu hiện lâm sàng muộn có thể thấy khi dùng viên tác dụng kéo dài. Verapamil làm chậm chuyển động dạ dày, ruột.

Điều trị hỗ trợ tim: Kích thích beta giao cảm hoặc tiêm tĩnh mạch dung dịch calci (calci gluconat 10%).

Dùng than hoạt trong trường hợp uống quá liều verapamil trong vòng 1 giờ. Có thể kết hợp với rửa dạ dày cho người lớn. Xem xét đến các phương pháp hỗ trợ chức năng sống và điều trị triệu chứng cho người bệnh. Hạ huyết áp có thể khắc phục bằng cách đặt người bệnh nằm ở tư thế chân cao, có thể truyền huyết tương song cần lưu ý đến sự quá tải ở tim. Nếu tình trạng huyết áp thấp không được giải quyết, phải bổ sung calci bằng đường tĩnh mạch. Liều khởi đầu là 10 – 20 ml dung dịch calci gluconat 10% tiêm hoặc truyền tĩnh mạch chậm. Có thể dùng glucagon. Nếu huyết áp vẫn thấp, bổ sung các thuốc cường giao cảm đường tĩnh mạch như isoprenalin, dopamin, hoặc noradrenalin là cần thiết. Chậm nhịp tim có thể được điều trị bằng atropin, isoprenalin, hoặc đặt máy tạo nhịp.

Lọc máu ngoài thận không đào thải được verapamil.