Viên nén Simvastatin - Thuốc hạ lipid máu

Viên nén Simvastatin - Thuốc hạ lipid máu

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Simvastatin

Tên biệt dược thường gặp: Cholib, FloLipid, Simcor, Vytorin, Zocor, Kardak, Bestatin, Agisimva, Amfastat, A.T Simvastatin, Simvasboston, Simtor VPC, Simvafar, Euvi Simvastatin,...

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén.

Các loại hàm lượng: 

Viên nén bao phim 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg.

3. Chỉ định

• Loạn lipid huyết: Simvastatin được chỉ định bổ trợ cho liệu pháp ăn uống để giảm nồng độ cholesterol toàn phần và cholesterol LDL, apolipoprotein B (apo B) và triglycerid và để làm tăng HDL-C trong huyết tương ở người bệnh tăng cholesterol máu tiên phát và loạn lipid huyết hỗn hợp, tăng cholesterol huyết có tính chất gia đình đồng hợp tử và tăng triglycerid huyết.
• Dự phòng tiên phát (cấp I) tai biến tim mạch: Ở người tăng cholesterol huyết chưa có biểu hiện lâm sàng rõ rệt về bệnh mạch vành, chỉ định kết hợp với liệu pháp ăn uống nhằm: Giảm nguy cơ tai biến mạch vành cấp nặng đầu tiên (thí dụ nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, phải làm thủ thuật tái tạo mạch vành, tử vong do mạch vành hoặc đột quỵ).
• Dự phòng thứ phát (cấp II) tai biến tim mạch: Ở người bệnh tăng cholesterol máu đã có biểu hiện lâm sàng về bệnh mạch vành, bao gồm nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực trươc đó, chỉ định bổ trợ cùng liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nguy cơ tử vong toàn bộ, làm giảm tái diễn nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, phải nằm viện do suy tim sung huyết và giảm nguy cơ phải tiến hành thủ thuật tái tạo mạch vành.
• Dự phòng tai biến tim mạch ở người bệnh đái tháo đường: Simvastatin được sử dụng để bổ trợ liệu pháp ăn uống nhằm làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-cholesterol cao trong huyết thanh và giảm nguy cơ tai biến mạch vành lần đầu hoặc tái diễn (dự phòng tiên phát hoặc thứ phát) ở người bệnh đái tháo đường có hoặc không có bằng chứng lâm sàng mắc bệnh mạch vành và tăng cholesterol máu.
• Làm giảm tiến triển xơ vữa mạch vành: Simvastatin được dùng để bổ trợ cho chế độ ăn ở người tăng cholesterol huyết có biểu hiện lâm sàng bệnh mạch vành gồm có nhồi máu cơ tim trước đó, để làm chậm quá trình tiến triển xơ vữa mạch vành.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế HMG-CoA reductase, nhóm statin.

Simvastatin là những chất ức chế cạnh tranh với hydroxymethyglutaryl coenzym (HMG-CoA) reductase, là enzym xúc tác chuyển đổi HMG-CoA thành acid mevalonic, tiền chất của cholesterol.

Ngoài ra, simvastatin còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch. Đa số đã chứng tỏ làm chậm quá trình tiến triển và/hoặc làm thoái lui xơ vữa động mạch vành và/hoặc động mạch cảnh. Cơ chế tác dụng hiện nay chưa biết đầy đủ, nhưng tác dụng này có thể độc lập đối với tác dụng điều hòa lipid huyết.

Tác dụng mạch máu: Simvastatin làm giảm huyết áp ở người tăng huyết áp và tăng cholesterol huyết tiên phát. Tác dụng giảm huyết áp có thể liên quan đến phục hồi loạn năng nội mô do simvastatin, hoạt hóa oxyd nitric synthase nội mô và làm giảm nồng độ aldosteron huyết tương.

Tác dụng chống viêm: Ở người tăng cholesterol huyết, kèm hoặc không kèm bệnh động mạch vành cho thấy simvastatin có thể có hoạt tính chống viêm. Liệu pháp statin ở những bệnh nhân này làm giảm nồng độ huyết tương CRP (C-reactive protein). Nồng độ CRP cũng giảm ở người bệnh có cholesterol huyết bình thường có nồng độ CRP cao trước khi điều trị. Tác dụng đối với nồng độ CRP không tương quan với thay đổi nồng độ LDL-C. Các nghiên cứu gần đây cho thấy làm giảm nồng độ CRP có thể làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim tái phát hoặc tử vong do nguyên nhân mạch vành.

Tác dụng đối với xương: Simvastatin có thể làm tăng mật độ xương.

Tác dụng điều hòa lipid huyết tương quan với liều lượng hơn là với nồng độ thuốc trong huyết tương.

Cơ chế tác dụng:

Simvastatin ức chế HMG-CoA reductase làm giảm tổng hợp cholesterol trong gan và làm giảm nồng độ cholesterol trong tế bào. Điều này kích thích làm tăng các thụ thể LDL-cholesterol trên màng tế bào gan, do đó làm tăng thanh thải LDL ra khỏi tuần hoàn. Simvastatin làm giảm nồng độ cholesterol toàn bộ, LDL-C và VLDL-C trong huyết tương. Thuốc cũng có khuynh hướng làm giảm nồng độ triglycerid và làm tăng HDL-C trong huyết tương.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống, simvastatin hấp thu nhanh và chuyển hóa mạnh bước đầu ở gan. Sinh khả dụng tuyệt đối < 5%.

Phân bố

Simvastatin được phân bố chủ yếu vào gan, liên kết 88 – 99% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin. Simvastatin có thể qua nhau thai và phân bố vào sữa mẹ và qua hàng rào máu não.

Chuyển hóa

Simvastatin chuyển hóa mạnh ở gan do hệ enzym microsom cytochrom P₄₅₀ (CYP), chủ yếu do isoenzym 3A4 (CYP 3A4). Thời gian đạt nồng độ đỉnh 1.3 – 2.4 giờ, chất chuyển hóa của simvastatin có hoạt tính.

Thải trừ

Simvastatin có thời gian bán thải trong huyết tương ngắn (0.5 – 3 giờ). Mặc dù vậy, không có mối tương quan giữa thông số dược động học với thời gian tác dụng điều trị (ít nhất 24 giờ). Chựa có dẩu hiệụ nào chứng tỏ thuốc tích lũy trong cơ thể khi dùng liều lặp lại nhiều lần.

Simvastatin được đào thải qua nước tiểu (2 – 20% liều) và phân (60 – 90% liều).

* Đối tượng đặc biệt

Đối với người cao tuổi, từ 65 tuổi trở lên, nồng độ trong huyết tương của simvastatin có thể cao hơn so với người trẻ tuổi nhưng không làm thay đổi tác dụng điều hòa lipid huyết.

Đối với người suy thận nhẹ (hệ số thanh thải creatinin 61-90ml/phút): Dược động học của simvastatin không thay đổi nhiều.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với các chất ức chế HMG-CoA reductase hoặc với bất kỳ thành phần nào của chế phấm.
• Bệnh gan hoạt động hoặc transaminase huyết thanh tăng dai dang mà không giải thích được.

Thời kỳ mang thai hoặc cho con bú.

• Chống chỉ định dùng simvastatin phối hợp với các thuốc ức chế CYP 3A4 mạnh như itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế protease HIV và viêm gan siêu vi C (HCV), boceprevir, telaprevir, nefazodon, posaconazol, gemfibrozil, cyclosporin, danazol.
• Chống chỉ định phối hợp simvastatin ≥ 20mg với verapamil, diltiazem, dronedaron.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Trước và trong khi điều trị với statin, nên kết hợp kiểm soát cholesterol máu bằng các biện pháp như chế độ ăn, giảm cân, tập thể dục, và điều trị các bệnh có thể là nguyên nhân của tăng lipid. Phải tiến hành định lượng lipid định kỳ và điều chỉnh liều lượng theo đáp ứng của người bệnh với thuốc. Mục tiêu điều trị là giảm cholesterol LDL vì vậy cần sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu điều trị và đánh giá đáp ứng điều trị. Chỉ khi không xét nghiệm được cholestrol LDL, mới sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng, một số ít người bệnh uống statin thấy tăng rõ rệt transaminase huyết thanh (> 3 lần giới hạn bình thường). Khi ngừng thuốc ở những người bệnh này, nồng độ transaminase thường hạ từ từ trở về mức trước điều trị. Một vài người trong số người bệnh này trước khi điều trị với statin đã có những kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường và/hoặc uống nhiều rượu. Vì vậy cần tiến hành các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và sau đó chỉ làm lại khi lâm sàng có chỉ định (như có các biểu hiện gợi ý có tổn thương gan). Giám sát định kỳ chức năng gan như khuyến cáo trước đây thường không giúp ích vì tổn thương gan nặng do dùng statin hiếm xay ra và không tiên đoán được ở mỗi người bệnh. Cần sử dụng thuốc thận trọng ở người bệnh uống nhiều rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan.
• Tiêu cơ vân nặng hoặc gây tử vong đã xẩy ra với tất cả các statin tuy hiếm. Định lượng nồng độ CK huyết thanh trước khi bắt đầu liệu pháp statin được một số chuyên gia khuyến cáo, đặc biệt đối với người bệnh có nguy cơ cao nhiễm độc cơ xương (người cao tuổi, người da đen, người dùng phối hợp với thuốc độc cho cơ, suy giảm chức năng thận, suy giáp) để giúp chẩn đoán bệnh cơ ở người bệnh sau này có tác dụng phụ; tuy nhiên, không khuyến cáo giám sát thường quy nồng độ CK huyết thanh khi không có biểu hiện lâm sàng.
• Phải cân nhắc bệnh cơ ở bất cứ người bệnh nào đang điều trị statin mà có đau cơ lan toả, cơ yếu hoặc nắn vào đau, và/hoặc có nồng độ CK huyết thanh tăng cao (lớn hơn gấp 10 lần giới hạn cao của bình thường). Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CK huyết thanh tăng cao hoặc nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ bệnh cơ. Nếu đau cơ mà không tăng hoặc tăng vừa phải CK huyết thanh (3 – 10 lần giới hạn cao của bình thường), phải giám sát người bệnh hàng tuần, cho tới khi các triệu chứng đỡ, nếu xấu đi, phải ngừng thuốc.
• Liệu pháp statin phải tạm ngừng hoặc thôi hẳn ở bất cứ người bệnh nào có biểu hiện bị bệnh cơ cấp và nặng hoặc có yếu tố nguy cơ dễ bị suy thận cấp do tiêu cơ vân, thí dụ như nhiễm khuẩn cấp nặng, hạ huyết áp, phẫu thuật và chấn thương lớn, bất thường về chuyển hóa, nội tiết, điện giải hoặc co giật không kiểm soát được.
• Chỉ dùng statin cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ khi họ chắc chắn không mang thai và chỉ trong trường hợp tăng cholesterol máu rất cao mà không đáp ứng với các thuốc khác.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Nói chung statin dung nạp tốt, tỷ lệ phải ngừng thuốc thấp hơn so với các thuốc hạ lipid khác. Tần số ADR ở mọi statin tương tự như nhau.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Vì simvastatin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể cả nhiều chất khác có hoạt tính sinh học dẫn xuất từ cholesterol, nên thuốc có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho người mang thai. Vì vậy chống chỉ định dùng simvastatin trong thời kỳ mang thai.

Cho con bú

Simvastatin phân bố vào sữa. Do tiềm năng có tác dụng không mong muốn nghiêm trọng cho trẻ nhỏ đang bú sữa mẹ, nên chống chỉ định dùng ở người cho con bú.

Khả năng sinh sản

Chưa có thông tin.

5.6. Tương tác thuốc

• Simvastatin có thể làm tăng tác dụng của warfarin. Phải xác định thời gian prothrombin trước khi bắt đầu dùng simvastatin và theo dõi thường xuyên trong giai đoạn đầu điều trị để đảm bảo không có thay đổi nhiều về thời gian prothrombin.
• Các nhựa gắn acid mật có thể làm giảm rõ rệt khả năng sinh học của simvastatin khi uống cùng. Vì vậy thời gian dùng 2 thuốc này phải cách xa nhau.
• Tăng nguy cơ tổn thương cơ khi sử dụng statin đồng thời với các thuốc sau: gemfibrozil, các thuốc hạ cholesterol máu nhóm fibrat khác, niacin liều cao (> 1g/ngày), colchicin.
• Tránh sử dụng đồng thời và giới hạn liều dùng simvastatin khi sử dụng đồng thời với một số thuốc hoặc đồ uống có khả năng làm tăng nguy cơ gây tổn thương cơ, nghiêm trọng nhất là tiêu cơ vân, thận hư dẫn đến suy thận và có thể gây tử vong.
• Chống chỉ định dùng simvastatin phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh như itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế protease HIV và viêm gan siêu vi C (HCV), boceprevir, telaprevir, nefazodon, posaconazol, gemfibrozil, cyclosporin, danazol.
• Không dùng quá simvastatin 20mg/ngày khi sử dụng phối hợp với amiodaron, amlodipin, ranolazin. Đối với những bệnh nhân phải dùng liều trên 20mg/ngày mới có hiệu quả điều trị, bác sĩ có thể lựa chọn thuốc statin khác.
• Không dùng quá simvastatin 10mg/ngày khi sử dụng phối hợp với verapamil, diltiazem, dronedaron (chống chỉ định phối hợp các thuốc này với hàm lượng simvastatin >= 20mg).
• Tránh dùng lượng lớn nước bưởi ép (Grapefruit juice) (>1 lít ngày).

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Có thông báo về một vài ca quá liều simvastatin. Không người bệnh nào có triệu chứng đặc biệt và mọi người bệnh đều phục hồi không để lại di chứng. 

Xử trí 

Nếu xảy ra quá liều, cần điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi cần thiết. Do thuốc gắn mạnh với protein huyết tương, thẩm tách máu không hy vọng làm tăng đáng kể thanh thải simvastatin.