Flumazenil - Thuốc giải độc benzodiazepin
Thông tin dành cho chuyên gia
Flumazenil là một chất đối kháng benzodiazepin được sử dụng để đảo ngược hoàn toàn hoặc một phần tác dụng an thần do benzodiazepin gây ra trong các cơ sở lâm sàng khác nhau, chẳng hạn như gây mê toàn thân cho các quy trình chẩn đoán và điều trị. |
Nguồn gốc: Fumazenil là một dẫn xuất imidazobenzodiazepin và một chất đối kháng mạnh với thụ thể benzodiazepin, ức chế cạnh tranh hoạt động tại vị trí nhận biết benzodiazepin trên phức hợp thụ thể GABA/benzodiazepin, do đó đảo ngược tác dụng của benzodiazepin trên hệ thần kinh trung ương.
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Flumazenil
Tên biệt dược thường gặp: Anexate; Flumazenil; Flumazenil Kabi; Flumazenil-hameln.
2. Dạng bào chế
Ống tiêm: 500 microgam/5 ml, 1000 microgam/10 ml.
3. Chỉ định
Làm mất tác dụng của benzodiazepin trên hệ TKTW trong gây mê và hồi sức cấp cứu.
Trong trường hợp hôn mê, dùng để xác định hay loại trừ nguyên nhân nhiễm độc do benzodiazepin.
Điều trị nhiễm độc benzodiazepin, nếu nặng cần phải đặt nội khí quản và hỗ trợ hô hấp.
Dùng cho những người bệnh đặc biệt nhạy cảm với benzodiazepin, như trẻ nhỏ và người cao tuối.
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Flumazenil là một imidazobenzodiazepin - chất đối kháng benzodiazepin tác dụng cạnh tranh trên hệ TKTW tại thụ thể benzodiazepin.
Flumazenil chẹn tác dụng của các chất chủ vận trên thụ thể benzodiazepin như cyclopyrolon và triazolopiridazin.
Tuy nhiên, flumazenil không tác động đến tác dụng của những chất không có ái lực với thụ thể benzodiazepin và vì thế flumazenil không tác động đến các barbiturat, ethanol, meprobamat, các chất tương tự GABA hoặc các chủ vận trên thụ thể adenosin.
Sau khi tiêm truyền flumazenil trong vòng 30 – 60 giây, tác dụng giảm đau và gây ngủ của benzodiazepin bị mất đi nhanh chóng. Tác dụng đối kháng benzodiazepin mất đi trong vòng 1 – 3 giờ, tùy thuộc vào liều và nửa đời đào thải của benzodiazepin đã được dùng.
4.2. Dược động học
Phân bố
Nồng độ đỉnh của flumazenil tỷ lệ với liều dùng có thể tích phân bố biểu kiến là 0,5 lít/kg. Sau tái phân bố, thể tích phân bố biểu kiến biến thiên từ 0,63 đến 1,60 lít/kg. Thuốc liên kết với protein huyết tương xấp xỉ 50% và tỷ lệ flumazenil trong máu/huyết tương ở người từ 0,8 đến 1,3, thuốc không ưu tiên phân bố vào trong hồng cầu.
Liên kết với protein giảm ở bệnh nhân xơ gan.
Chuyển hóa
Flumazenil bị chuyển hóa mạnh ở gan (99%) thành các acid carboxylic không còn hoạt tính.
Thải trừ
Flumazenil được thải trừ nhanh qua đường nước tiểu ở dạng acid tự do de-ethylat và dạng liên kết glucuronid, chỉ dưới 1% liều sử dụng thải trừ không biến đối qua nước tiểu trong các nghiên cứu dược động học trên người tình nguyện, độ thanh thải toàn bộ biến thiên từ 0,7 tới 1,3 lít/giờ/kg.
Độ thanh thải flumazenil xảy ra chủ yếu do chuyển hóa ở gan và phụ thuộc vào dòng máu qua gan, trên bệnh nhân suy gan, độ thanh thải của flumazenil sẽ giảm, dẫn đến kéo dài nửa đời thải trừ của thuốc.
* Nhi khoa
Ở trẻ em trên một tuổi, thời gian bán thải ngắn hơn và độ biến thiên cao hơn ở người lớn, khoảng 40 phút với phạm vi từ 20 đến 75 phút. Thể tích phân bố tính theo kg trọng lượng cơ thể giống như ở người lớn.
* Người già
Dược động học của flumazenil ở người cao tuổi tương tự với ở người trẻ.
* Bệnh nhân suy giảm chức năng gan
Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan từ trung bình đến nghiêm trọng, thời gian bán hủy của flumazenil tăng lên (tăng 70-210%) và tổng độ thanh thải thấp hơn (từ 57 đến 74%) so với những người tình nguyện khỏe mạnh bình thường.
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
Làm mất tác dụng giảm ý thức hay trong gây mê:
Để làm mất tác dụng an thần của benzodiazepin dùng trong giảm ý thức hay gây mê, liều khởi đầu của flumazenil là 0,2 mg (2 ml), tiêm tĩnh mạch trong khoảng 15 giây. Nếu ý thức chưa trở lại như mong muốn, sau 45 giây có thể tiêm thêm 0,2 mg (2 ml) và nếu cần cứ 60 giây lại tiêm (tối đa 4 lần tiêm thêm) cho đến tống liều tối đa là 1 mg (10 ml). Liều lượng tùy theo đáp ứng từng người bệnh (đa số đáp ứng với liều từ 0,6 – 1 mg).
Trong trường hợp tái xuất hiện tác dụng an thần, có thể nhắc lại liều trên (nghĩa là tối đa 1 mg chia thành các liều 0,2 mg cách nhau ít nhất 1 phút) với khoảng cách 20 phút, cho tới tối đa 3 mg trong khoảng thời gian 1 giờ.
Nên tiêm flumazenil với lượng nhỏ nhiều lần (không tiêm 1 lần liều lớn) để kiểm soát được hiện tượng hồi tỉnh như mong muốn và hạn chế ít nhất ADR.
Xử trí nghi ngờ quá liều benzodiazepin:
Khi đã biết rõ hoặc còn nghi ngờ quá liều benzodiazepin, dùng liều khởi đầu flumazenil là 0,2 mg (2 ml) tiêm tĩnh mạch trong 30 giây. Nếu mức độ ý thức chưa được như mong muốn, 30 giây sau tiêm thêm 1 liều 0,3 mg (3 ml) trong 30 giây. Có thể tiêm thêm các liều 0,5 mg (5 ml) trong 30 giây, mỗi phút một lần, tống liều có thể tới 3 mg. Không được tiêm nhanh flumazenil. Người bệnh phải được đảm bảo thông khí và có đường tĩnh mạch trước khi dùng thuốc và nên cho người bệnh tỉnh lại dần dần.
Hầu hết người bệnh dùng quá liều benzodiazepin đáp ứng với tống liều 1 – 3 mg flumazenil và những liều trên 3 mg không chắc đã cho thêm tác dụng. Rất ít người bệnh đáp ứng kém với liều 3 mg, có thể cần phải tăng thêm liều tới tống liều 5 mg (tiêm chậm, cách dùng như nêu ở trên).
Nếu người bệnh vẫn không đáp ứng sau 5 phút sau khi đã tiêm tới tống liều 5 mg flumazenil, thì nguyên nhân chính gây ngủ rất có thể không phải là do benzodiazepin và có tiêm thêm flumazenil chắc cũng không có hiệu quả.
Trong trường hợp tái xuất hiện tác dụng an thần, có thể dùng những liều nhắc lại cách 20 phút/1 lần nếu cần, nhưng không quá 1 mg/lần (tốc độ 0,5 mg/phút) và không quá 3 mg trong một giờ.
Liều ở người suy thận hoặc gan : Không cần thiết điều chỉnh liều ở người suy thận. Tuy nhiên, thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan, nên cấn thận hiệu chỉnh liều ở người có tốn thương gan.
Liều ở trẻ em: Để làm mất tác dụng an thần của benzodiazepin dùng trong giảm ý thức hay gây mê, liều khởi đầu của flumazenil ở trẻ em trên 1 tuối là 0,01 mg/kg (tối đa 0,2 mg), tiêm tĩnh mạch trong 15 giây. Nếu ý thức chưa trở lại như mong muốn, sau 45 giây có thể tiêm thêm 0,01 mg/kg và nếu cần cách 60 giây lại tiêm (tối đa 4 lần tiêm thêm) cho đến tống liều tối đa là 0,05 mg/kg (hay 1 mg). Chú ý trẻ nhỏ đặc biệt nhạy cảm với thuốc này.
Liều ở người cao tuổi: Chưa xác định được liều ở người cao tuối, nhưng cần nhớ là những người cao tuối đặc biệt nhạy cảm với thuốc này.
5.2. Chống chỉ định
Trường hợp mẫn cảm với flumazenil hoặc benzodiazepin.
Người bệnh đã dùng benzodiazepin để kiểm soát tình trạng đe dọa tính mạng (ví dụ: kiểm soát tăng áp lực nội sọ và trạng thái động kinh).
Người bệnh có dấu hiệu quá liều nghiêm trọng của thuốc chống trầm cảm ba vòng.
5.2. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
Người bệnh có chấn thương sọ não cần thận trọng nguy cơ tăng áp lực nội sọ.
- Trường hợp nhiễm độc hỗn hợp, đôi khi có thể nguy hiểm khi làm mất tác dụng của benzodiazepin. Ví dụ trường hợp ngộ độc khi có nguy cơ gây cơn động kinh (thuốc chống trầm cảm ba vòng), hoặc khi loạn nhịp tim nặng (cloral hydrat) hoặc trường hợp benzodiazepin là thuốc giải độc (nhiễm độc cloroquin).
Không được dùng flumazenil để làm mất hiệu lực gây mê cho đến khi tác dụng chẹn thần kinh – cơ đã hết.
Cần lưu ý đến trường hợp đau sau phẫu thuật. Sau các phẫu thuật lớn, tốt nhất là duy trì người bệnh ở tình trạng an thần vừa phải. Những người bệnh dùng flumazenil để làm mất hiệu lực an thần của benzodiazepin không được lái xe, vận hành máy móc hay không được tham gia vào bất kỳ hoạt động thể lực hay tinh thần nào ít nhất trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc vì hiệu lực của benzodiazepin có thể xuất hiện trở lại.
Vì flumazenil có thời gian tác dụng ngắn và có thể cần dùng liều nhắc lại, nên phải theo dõi chặt chẽ người bệnh cho đến khi hết mọi tác dụng lên TKTW của benzodiazepin.
Liều dùng của flumazenil phải được điều chỉnh theo nhu cầu của từng người bệnh, tùy theo tình trạng lo âu trước phẫu thuật hoặc có tiền sử bị chứng lo âu mạn tính hay từng đợt. Ớ những người bệnh bị chứng lo âu, đặc biệt những người có bệnh mạch vành, tốt nhất là duy trì một mức độ an thần suốt trong thời kỳ đầu hậu phẫu hơn là để cho người bệnh tỉnh dậy hoàn toàn.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.
5.3. Tác dụng không mong muốn
Bất kỳ tác dụng phụ nào liên quan đến Flumazenil thường giảm nhanh chóng mà không cần điều trị đặc biệt.
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn.
| Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
| Hệ miễn dịch | Phản ứng dị ứng | x | |||||
| Sốc phản vệ | x | ||||||
| Hệ thần kinh | Kích động, mất phối hợp, rối loạn tâm thần và / hoặc ảo giác (đặc biệt với liều lượng cao hơn), tăng thân nhiệt | x | |||||
| Phản ứng loạn thần | x | ||||||
| Co giật, buồn ngủ | x | ||||||
| Nhức đầu, bồn chồn, mất điều hòa, mất ngủ | x | ||||||
| Mắt | Rối loạn thị giác (giãn đồng tử, ức chế chỗ ở, mờ mắt, sợ ánh sáng) | x | |||||
| Tim | Nhịp tim nhanh (loạn nhịp tim, nhịp tim chậm kịch phát thoáng qua) | x | |||||
| Rối loạn nhịp tim, rung thất, đau thắt ngực, tăng huyết áp | x | ||||||
| Mạch máu | Đỏ bừng, hạ huyết áp thế đứng, tăng huyết áp thoáng qua | x | |||||
| Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Giảm tiết dịch phế quản | x | |||||
| Hệ tiêu hóa | Khô miệng (khó nuốt và nói, khát nước), ức chế phó giao cảm đường tiêu hóa (táo bón và trào ngược), ức chế tiết dịch vị, mất vị giác, buồn nôn, nôn, cảm giác đầy hơi. | x | |||||
| Da và mô dưới da | Đổ mồ hôi | x | |||||
| Thận và tiết niệu | Ức chế sự kiểm soát phó giao cảm của bàng quang, bí tiểu |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.4. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Giống như các hợp chất benzodiazepin khác, flumazenil qua nhau thai nhưng với lượng nhỏ. Nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc không có khả năng gây quái thai. Dù sao, phụ nữ mang thai trong những tháng đầu chỉ nên dùng thuốc khi thật cần thiết.
Cho con bú
Flumazenil bài tiết vào sữa mẹ, tuy vậy, không chống chỉ định sử dụng cấp cứu flumazenil trong thời gian cho con bú.
Khả năng sinh sản
Mặc dù các nghiên cứu trên động vật không cho thấy bằng chứng về độc tính đối với phôi hoặc khả năng gây quái thai, nhưng nguy cơ có thể xảy ra đối với con người do flumazenil gây ra trong thời kỳ mang thai vẫn chưa được xác định.
5.5. Tương tác thuốc
Flumazenil ức chế tác dụng trên hệ TKTW của benzodiazepin bằng tương tác cạnh tranh ở thụ thể. Tác dụng của các chất không thuộc nhóm benzodiazepin, nhưng tác động qua thụ thể benzodiazepin như zopiclon cũng vẫn bị flumazenil ức chế. Tuy nhiên, flumazenil không có hiệu lực khi mất ý thức do các loại thuốc khác.
Chưa thấy có những tương tác với các thuốc ức chế hệ TKTW khác. Tuy nhiên, vẫn cần rất thận trọng khi dùng flumazenil trong trường hợp quá liều do chủ định vì tác dụng độc của thuốc hướng thần khác (đặc biệt loại thuốc chống trầm cảm ba vòng) dùng đồng thời có thể tăng lên khi tác dụng của benzodiazepin giảm xuống.
5.6. Quá liều
Các triệu chứng
Tiêm flumazenil liều quá cao và/hoặc quá nhanh có thể gây triệu chứng cai thuốc benzodiazepin ở người đang điều trị bằng benzodiazepin dài ngày như có các cơn lo âu, nhịp tim nhanh, chóng mặt và vã mồ hôi.
Ngay cả khi tiêm tĩnh mạch flumazenil với liều 100 mg, không thấy có triệu chứng quá liều nào có thể quy cho flumazenil.
Xử trí
Có thể điều trị bằng diazepam hoặc midazolam tiêm tĩnh mạch chậm.
Viết bình luận