Thuốc tiêm Levobupivacain - thuốc gây tê. gây mê

Thuốc tiêm Levobupivacain - thuốc gây tê. gây mê

Thông tin dành cho chuyên gia

Nguồn gốc: Levobupivacain là một loại thuốc gây tê cục bộ amino-amide thuộc họ pipecoloxylidide n-alkylsubstituted. Nó là đồng phân đối ảnh S của bupivacain.

Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx

1. Tên hoạt chất

Levobupivacain

Tên biệt dược thường gặp: Levobupivacaina Bioindustria L.I.M, Chirocaine, Levobupi-BFS

2. Dạng bào chế

Dung dịch tiêm, tiêm truyền, dung dịch tiêm ngoài màng cứng

Levobupivacain 2,5 mg/ml, Levobupivacain 5,0 mg/ml, Levobupivacain 7,5mg/ml

3. Chỉ định

Người lớn: Levobupivacain được chỉ định dùng cho người lớn để:

• Gây tê trong phẫu thuật
• Phẫu thuật lớn: gây tê ngoài màng cứng (kể cả mổ đẻ), gây tê nội tủy, phong bế thần kinh ngoại biên.
• Tiểu phẫu: gây tê thẩm thấu khu vực, phong bế quanh nhãn cầu trong phẫu thuật mắt.
• Giảm đau
• Gây tê ngoài màng cứng liên tục, dùng một hay nhiều lần tiêm để giảm đau sau phẫu thuật, đau đẻ hay đau kinh niên.
• Để giảm đau bằng gây tê ngoài màng cứng liên tục, có thể phối hợp Levobupivacain với các thuốc khác như Fentanyl, Morphin hay Clonidin.

Trẻ em

Levobupivacain được chỉ định để làm giảm đau cho trẻ em bằng cách gây tê thẩm thấu (phong bế vùng chậu - bẹn/chậu - hạ vị).

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Levobupivacain, một chất gây tê cục bộ, được chỉ định để sản xuất gây tê cục bộ hoặc vùng hoặc giảm đau cho phẫu thuật, cho các thủ tục phẫu thuật miệng, cho các thủ tục chẩn đoán và điều trị, và cho các thủ thuật sản khoa.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Nồng độ levobupivacain trong huyết tương sau khi điều trị phụ thuộc vào liều lượng và cũng tùy thuộc vào đường dùng thuốc, vì sự hấp thu từ vị trí dùng thuốc bị ảnh hưởng bởi hệ mạch của mô. Nồng độ đỉnh trong máu đạt được khoảng 30 phút sau khi tiêm ngoài màng cứng, và liều lên đến 150 mg dẫn đến nồng độ C tối đa trung bình lên đến 1,2 µg / mL.

Phân bố

66,91 ± 18,23 L [sau khi tiêm tĩnh mạch 40 mg ở người tình nguyện khỏe mạnh]

Chuyển hóa

Levobupivacain được chuyển hóa rộng rãi mà không phát hiện thấy levobupivacain không thay đổi trong nước tiểu hoặc phân. Các nghiên cứu in vitro sử dụng [14 C] levobupivacain cho thấy đồng dạng CYP3A4 và đồng dạng CYP1A2 làm trung gian cho quá trình chuyển hóa của levobupivacain thành desbutyl levobupivacain và 3-hydroxy levobupivacain, tương ứng. Trong cơ thể sống, 3-hydroxy levobupivacain dường như trải qua quá trình chuyển hóa tiếp tục thành các liên hợp glucuronid và sulfat. Sự đảo ngược chuyển hóa của levobupivacain thành R (+) - bupivacain không thấy rõ cả in vitro và in vivo.

Thải trừ

Sau khi tiêm tĩnh mạch, sự phục hồi của liều levobupivacain được đánh dấu phóng xạ về cơ bản được định lượng với tổng số trung bình khoảng 95% được phục hồi trong nước tiểu và phân trong 48 giờ. Trong số 95% này, khoảng 71% là trong nước tiểu và 24% là trong phân.

Thời gian bán thải là 3,3 giờ.

* Nhi khoa

• Ở trẻ em, liều khuyến cáo tối đa để giảm đau (ilioinguinal / iliohypogastric block) là 1,25 mg / kg / bên. Liều lượng tối đa nên được điều chỉnh theo kích thước, thể trạng và tình trạng thể chất của bệnh nhân / trẻ em.
• Tính an toàn và hiệu quả của levobupivacain ở trẻ em đối với các chỉ định khác chưa được xác định.

* Người già

• Bệnh nhân suy nhược, cao tuổi hoặc bệnh nặng nên được giảm liều levobupivacain tương ứng với tình trạng thể chất của họ.
• Trong việc kiểm soát cơn đau sau phẫu thuật, phải tính đến liều dùng trong quá trình phẫu thuật. Không có dữ liệu liên quan ở bệnh nhân suy gan.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

Bao gồm các chống chỉ định chung liên quan đến gây tê cục bộ khi dùng bất kỳ loại thuốc nào để gây tê cục bộ, kể cả Levobupivacain.

Dung dịch Levobupivacain chống chỉ định cho những người đã được biết là mẫn cảm với các thuốc gây tê cục bộ nhóm amid. Cũng không dùng Levobupivacain để gây tê cục bộ bằng tiêm tĩnh mạch.

Ngoài ra, không dùng dung dịch Levobupivacain 7,5mg/mL cho các thủ thuật sản khoa và không dùng để phong bế quanh vùng chậu trong sản khoa.

Chống chỉ định dùng để phong bế Bier, phong bế quanh vùng chậu, và việc dùng Levobupivacain 0,75% cho các thủ thuật sản khoa dựa trên kinh nghiệm được ghi nhận với Bupivacain. Chưa có thử nghiệm Levobupivacain cho các trường hợp như vậy.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

Độ an toàn và hiệu quả của việc dùng thuốc gây tê cục bộ phụ thuộc vào liều dùng thích hợp, kỹ thuật chính xác, thận trọng đúng mức và mức độ sẵn sàng cấp cứu.

Các trang thiết bị hồi sức, ôxy, các thuốc hồi sức phải sẵn có để dùng ngay khi cần. Phải dùng liều thấp nhất có hiệu quả gây tê để tránh hàm lượng thuốc cao trong huyết tương, ở da và các phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Cần tiêm chậm và tăng dần cùng với việc hút thử thường xuyên trước và trong khi tiêm để tránh tiêm vào mạch máu. Khi dùng kỹ thuật catheter liên tục, cũng cần hút thử bơm tiêm trước và trong mỗi lần tiêm thêm. Khi gây tê ngoài màng cứng, khuyên dùng ban đầu một liều thử của một thuốc gây tê cục bộ tác dụng nhanh và theo dõi bệnh nhân về các dấu hiệu ngộ độc hệ thần kinh trung ương và tim mạch cũng như các dấu hiệu sơ xuất tiêm nội tủy trước khi tiến hành. Khi điều kiện bệnh viện cho phép, cần xem xét việc dùng các dung dịch gây tê cục bộ chứa Epinephrin để thử vì các thay đổi tuần hoàn do Epinephrin có thể xem như một dấu hiệu cảnh báo việc tiêm nhầm vào mạch máu. Tiêm nhầm vào mạch máu vẫn có thể xảy ra ngay cả khi kết quả hút không thấy máu.

Tiêm các liều nhắc lại thuốc gây tê cục bộ có thể làm tăng đáng kể mức thuốc trong huyết tương với mỗi liều nhắc lại do sự tích tụ dần thuốc hay các dẫn xuất của nó hay do tốc độ chuyển hóa chậm. Mức dung nạp với sự tăng nồng độ thuốc trong huyết tương thay đổi tùy theo thể chất của mỗi bệnh nhân. Cũng cần thận trọng khi dùng thuốc gây tê cục bộ cho các bệnh nhân huyết áp thấp, giảm thể tích máu, suy chức năng tim mạch, nhất là blốc tim.

Cần theo dõi kỹ lưỡng và liên tục các dấu hiệu sống của tim mạch và hô hấp (thông khí đủ) và tình trạng tỉnh táo của bệnh nhân phải được kiểm tra sau mỗi lần tiêm thuốc gây tê cục bộ. Tình trạng bồn chồn, lo âu, lạc giọng, cảm giác đầu nhẹ, tê liệt, tê môi và miệng, vị kim loại, ù tai, hoa mắt, nhìn mờ, rùng mình, chứng co rút, trầm cảm, hoặc ngủ gà có thể là các dấu hiệu sớm của ngộ độc hệ thần kinh trung ương. Các thuốc gây tê cục bộ kiểu amid như Levobupivacain bị chuyển hóa trong gan vì thế cần thận trọng khi dùng những thuốc này, nhất là dùng các liều nhắc lại cho các bệnh nhân bị bệnh gan. Các bệnh nhân suy gan nặng, do không có khả năng chuyển hóa bình thường các thuốc gây tê cục bộ, có nguy cơ cao hơn về khả năng xuất hiện hàm lượng thuốc gây ngộ độc trong huyết tương. Cũng cần thận trọng khi dùng các thuốc gây tê cục bộ cho các bệnh nhân bị suy chức năng tim mạch do ít có khả năng bù lại các thay đổi chức năng đi kèm với dẫn truyền A-V kéo dài do các thuốc này gây ra.

Nhiều loại thuốc dùng trong lúc dẫn mê được xem là các chất kích hoạt bệnh tăng thân nhiệt ác tính. Các thuốc gây tê cục bộ kiểu amid được biết là không có tính chất này.

Gây tê ngoài màng cứng

Trong khi gây tê ngoài màng cứng, Levobupivacain phải được dùng theo lượng tăng dần từ 3 đến 5ml với thời gian vừa đủ giữa các liều để phát hiện các dấu hiệu ngộ độc do vô ý tiêm nhầm vào mạch hay nội tủy. Cũng cần hút thử bơm tiêm trước và trong mỗi lần tiêm thêm thuốc bằng kỹ thuật catheter liên tục. Tiêm nhầm vào mạch máu vẫn có thể xảy ra ngay cả khi hút thử không thấy máu. Trong khi dùng thuốc gây tê ngoài màng cứng, khuyên bắt đầu dùng một liều thử và theo dõi tác dụng trước khi dùng đủ liều. Liều thử của một thuốc gây tê cục bộ kiểu amid tác dụng ngắn như 3 ml Lidocaine được chỉ định để phát hiện việc vô tình tiêm thuốc vào trong vỏ. Nó sẽ xuất hiện trong vòng vài phút bởi các dấu hiệu phong bế vùng dưới màng nhện (ví dụ giảm cảm giác ở mông, liệt chân, ở bệnh nhân đang gây ngủ thấy mất phản xạ đầu gối). Vô tình tiêm thuốc gây tê cục bộ vào nội tủy có thể dẫn đến gây mê rất mạnh tủy sống, có thể gây ngừng thở, hạ huyết áp nghiêm trọng và bất tỉnh. Ngay cả khi kết quả liều thử là âm tính, vẫn có thể vô tình tiêm phải mạch hay tiêm dưới vỏ. Tự liều thuốc thử cũng có thể gây phản ứng ngộ độc có hệ thống, phong bế vùng dưới màng nhện mạnh hay ảnh hưởng lên hệ tim mạch.

Dùng cho vùng đầu-cổ

Các liều nhỏ thuốc gây tê cục bộ được tiêm vào vùng cổ hay đầu cũng có thể gây ra phản ứng bất lợi tương tự như ngộ độc toàn thân quan sát thấy khi vô tình tiêm liều lớn hơn vào mạch máu. Vì thế, tiêm cho vùng này đòi hỏi phải thật cẩn thận. Chứng lú lẫn, co giật, suy hô hấp và/hay ngừng thở và kích thích hoặc ức chế tim mạch đã được báo cáo. Các phản ứng này có thể là do thuốc gây tê cục bộ tiêm vào động mạch và chảy ngược vào tuần hoàn máu não. Các bệnh nhân bị tiêm vào khu vực này phải được theo dõi liên tục hoạt động của hệ hô hấp và tim mạch. Các phương tiện và nhân lực hồi sức cấp cứu phải luôn sẵn sàng để xử lý ngay tức khắc các phản ứng bất lợi khi chúng xuất hiện. Không được dùng quá liều chỉ định 

Dùng cho người cao tuổi

Trong tổng số các đối tượng nghiên cứu lâm sàng, 16% có tuổi từ 65 trở lên trong khi chỉ có 8% tuổi từ 75 trở lên. Không thấy có sự khác biệt về độ an toàn và hiệu quả giữa các đối tượng đó so với các đối tượng trẻ hơn. Các báo cáo của các nghiên cứu lâm sàng khác không thấy có sự khác biệt giữa các bệnh nhân già và trẻ nhưng sự mẫn cảm lớn hơn ở một số bệnh nhân cao tuổi hơn là không thể loại trừ.

Khi phong bế bằng Levobupivacain, có thể sơ sót tiêm thuốc vào tĩnh mạch và có thể dẫn đến ngừng tim. Mặc dù phát hiện nhanh và điều trị thích hợp vẫn có thể cần thời gian dài để hồi phục. Khả năng hồi phục liên quan đến Bupivacain hiện vẫn chưa được biết và vẫn chưa được nghiên cứu. Cũng như tất cả các thuốc gây tê cục bộ nhóm amid, Levobupivacain phải được dùng theo liều tăng dần. Do không thể tiêm Levobupivacain nhanh với liều cao nên không chỉ định cho các trường hợp cấp cứu, khi cần gây tê nhanh để phẫu thuật.

Về mặt lịch sử, các bệnh nhân đang mang thai đã được báo cáo là có nguy cơ cao về rối loạn nhịp tim, ngừng tim hay tuần hoàn và tử vong khi Bupivacain bị sơ xuất tiêm nhanh vào tĩnh mạch. Để mổ đẻ, chỉ định dùng dung dịch Levobupivacain 5mg/mL (0,5%) với liều đến 150 mg.

Chỉ các thầy thuốc, những người hiểu biết về chẩn đoán và xử lý ngộ độc liên quan đến thuốc và các trường hợp khẩn cấp khác có thể xảy ra khi dùng thuốc gây tê mới được dùng các chất gây tê cục bộ. Phải sẵn có ôxy, các thuốc hồi sức khác, các thiết bị hỗ trợ tim-phổi và nhân lực cần thiết để xử lý tốt các phản ứng ngộ độc và phải đảm bảo cấp cứu liên quan (Xem thêm mục Tác dụng ngoại ý và Thận trọng khi dùng). Chậm trễ trong xử lý ngộ độc liên quan đến thuốc, thiếu thông khí và/hay thay đổi độ nhạy cảm có thể dẫn đến nhiễm acid, ngừng tim và có thể tử vong.

Điều quan trọng là phải hút thử máu hoặc dịch não tủy (nơi có thể) trước khi tiêm bất kỳ thuốc gây tê cục bộ nào, cả trước khi cho dùng liều đầu tiên và các liều tiếp theo để tránh tiêm vào mạch máu hay tiêm trong vỏ. Tuy nhiên, phản ứng âm tính khi hút thử không đảm bảo việc tránh tiêm vào mạch máu hay tiêm trong vỏ. Cần thận trọng khi dùng Levobupivacain cho các bệnh nhân đang dùng các thuốc gây tê cục bộ khác có cấu trúc liên quan đến các thuốc gây tê cục bộ nhóm amid, do tác dụng gây độc của các thuốc đó có thể bị tăng thêm.

Khi phong bế thần kinh ngoại vi, nơi cần đến một lượng lớn thuốc gây tê cục bộ, cần thận trọng khi dùng dung dịch Levobupivacain có hàm lượng cao hơn. Các nghiên cứu ở động vật cho thấy ngộ độc hệ thần kinh trung ương và tim liên quan đến liều dùng, vì thế, cùng một lượng thuốc nhưng có hàm lượng cao hơn sẽ có thể gây ra độc với tim

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.4. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Nghiên cứu gây quái thai ở chuột cống (180 mg/m2/ngày) và thỏ (220 mg/m2/ngày) không cho thấy bất kỳ bằng chứng nào về tác dụng bất lợi lên việc hình thành các cơ quan hay sự phát triển của bào thai trong giai đoạn sớm. Liều này bằng khoảng nửa liều cực đại chỉ định cho người (570mg/người hay 352 mg/m2) tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Không thấy có tác dụng bất lợi liên quan đến sử dụng thuốc lên giai đoạn phát triển muộn của bào thai, sự sinh con, tiết sữa, khả năng sống sót hay sự tăng trưởng của con non trước và sau khi sinh ở chuột cống với liều dùng bằng khoảng nửa liều cực đại cho người tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt ở phụ nữ mang thai về tác dụng của Levobupivacain lên sự phát triển của bào thai. Chỉ dùng Levobupivacain cho phụ nữ mang thai khi lợi ích mong đợi lớn hơn nguy cơ.

Cho con bú

Vì một số thuốc gây tê cục bộ bài tiết vào sữa mẹ nên cần thận trọng khi dùng Levobupivacain cho các phụ nữ đang nuôi con bằng sữa mẹ. Sự tiết Levobupivacain hay các chất chuyển hóa của nó qua sữa mẹ hiện vẫn chưa được nghiên cứu. Các nghiên cứu trên chuột cống cho thấy một lượng nhỏ Levobupivacain có thể được phát hiện trong con non sau khi dùng Levobupivacain cho con mẹ đang nuôi con bằng sữa (Xem mục Thận trọng khi dùng).

Khả năng sinh sản

Các thuốc gây tê cục bộ, kể cả Levobupivacain, nhanh chóng đi qua nhau thai và khi dùng gây tê ngoài màng cứng có thể gây ra các mức độ ngộ độc khác nhau lên người mẹ, thai nhi và trẻ sơ sinh. Tỷ lệ và mức độ ngộ độc phụ thuộc vào thủ thuật thực hiện, loại và số lượng thuốc được dùng và kỹ thuật dùng thuốc. Các phản ứng bất lợi trong lúc sắp sinh, lên thai nhi và trẻ sơ sinh bao gồm các ảnh hưởng đến hệ thần kinh trung ương, trương lực mạch ngoại biên, chức năng tim. Đã thấy hạ huyết áp ở mẹ, nhịp tim thai nhi chậm và giảm hoạt động thai nhi khi dùng Levobupivacain gây tê cục bộ để giảm đau trong sản khoa. Các thuốc gây tê cục bộ gây ra giãn mạch bằng cách phong bế các dây thần kinh giao cảm. Truyền dịch tĩnh mạch, nâng cao chân của bệnh nhân và dịch chuyển tử cung sang trái sẽ giúp tránh giảm huyết áp. Cần phải thường xuyên theo dõi nhịp tim của thai nhi và tốt nhất nên dùng điện tim để theo dõi.

Không dùng dung dịch Levobupivacain 7,5 mg/mL trong sản khoa vì làm tăng nguy cơ ngộ độc tim trên cơ sở các kinh nghiệm đã có với Bupivacain. Chưa có kinh nghiệm dùng Levobupivacain 7,5 mg/mL trong phẫu thuật sản khoa.

5.5. Tương tác thuốc

Các nghiên cứu in vitro chỉ ra rằng đồng dạng CYP3A4 và đồng dạng CYP1A2 làm trung gian chuyển hóa levobupivacain. Mặc dù không có nghiên cứu lâm sàng nào được thực hiện, sự chuyển hóa của levobupivacain có thể bị ảnh hưởng bởi các chất ức chế CYP3A4, ví dụ: ketoconazol, và các chất ức chế CYP1A2 như: methylxanthin.

Levobupivacain nên được sử dụng thận trọng cho những bệnh nhân đang dùng thuốc chống loạn nhịp tim có hoạt tính gây tê cục bộ, ví dụ, mexiletin, hoặc thuốc chống loạn nhịp tim nhóm III vì tác dụng độc hại của chúng có thể là phụ gia.

Không có nghiên cứu lâm sàng nào được hoàn thành để đánh giá levobupivacain kết hợp với adrenalin.

5.6. Quá liều

Các triệu chứng

Các trường hợp cấp cứu liên quan đến các thuốc gây tê cục bộ nói chung liên quan đến hàm lượng thuốc gây tê cục bộ trong huyết tương hay trên da cao xảy ra trong khi sử dụng thuốc gây tê cục bộ điều trị hay do tiêm nhầm dung dịch thuốc gây tê cục bộ vào mạch máu hay trong vỏ (Xem thêm các mục Tác dụng ngoại ý, Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng). Có một trường hợp nghi là do tiêm nhầm dung dịch thuốc gây tê cục bộ vào mạch máu xảy ra trong chương trình thử nghiệm lâm sàng. Bệnh nhân nhận 19mL Levobupivacain 0,75% (142,5mg) và bị kích động thần kinh trung ương và được điều trị bằng Thiopental. Không quan sát thấy các thay đổi bất thường về tim và bệnh nhân hồi phục không kèm theo di chứng.

Xử trí 

Đầu tiên là phải phòng ngừa, tốt nhất là dùng tăng dần liều Levobupivacain, thường xuyên theo dõi cẩn thận các dấu hiệu sống của hệ tim mạch và hô hấp và tình trạnh tỉnh táo của bệnh nhân sau mỗi lần tiêm hay trong khi truyền liên tục thuốc gây tê cục bộ. Nếu thấy dấu hiệu thay đổi đầu tiên, phải cho sử dụng ô-xy và áp dụng các biện pháp tiếp theo.