Thuốc tiêm Midazolam - thuốc gây tê, gây mê

Thuốc tiêm Midazolam - thuốc gây tê, gây mê

Thông tin dành cho chuyên gia

Nguồn gốc: Thuốc này ban đầu được FDA Hoa Kỳ chấp thuận vào năm 1985, và đã được chấp thuận cho nhiều chỉ định khác nhau kể từ đó. Vào cuối năm 2018, chế phẩm tiêm bắp đã được FDA chấp thuận để điều trị tình trạng động kinh ở người lớn.

Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx

1. Tên hoạt chất

Midazolam

Tên biệt dược thường gặp: Midazolam Sandoz, Belizolam, Midanium, Paciflam, Midazolam Rotexmedica, Midazolam B.Braun, Midanir, Midazolam-Teva, Midazolam-hameln, Hospizoll, Zodalan 

2. Dạng bào chế

Dung dịch tiêm, truyền tĩnh mạch

Midazolam 5 mg/ml, Midazolam 1 mg/ml

3. Chỉ định

• Tiền mê trước khi cảm ứng mê
• Cảm ứng mê
• Như là một thành phần an thần trong gây mê có kết hợp.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: thuốc gây mê, gây tê tác dụng ngắn, thuộc nhóm benzodiazepin

Midazolam là thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) benzodiazepin tác dụng ngắn. Các đặc tính dược lực học của midazolam và các chất chuyển hóa của nó, tương tự như các đặc tính của các thuốc benzodiazepin khác, bao gồm an thần, giải lo âu, gây quên, giãn cơ, cũng như các hoạt động thôi miên. Benzodiazepin tăng cường hoạt động ức chế chất dẫn truyền thần kinh axit amin gamma-aminobutyric axit (GABA). Các thụ thể cho GABA được nhắm mục tiêu bởi nhiều loại thuốc quan trọng ảnh hưởng đến chức năng GABA và thường được sử dụng trong điều trị rối loạn lo âu, động kinh, mất ngủ, co cứng và hành vi hung hăng. 

An thần và trí nhớ

Thời gian bắt đầu an thần sau khi tiêm bắp ở người lớn là 15 phút, với thời gian an thần tối đa xảy ra 30-60 phút sau khi tiêm. Trong một nghiên cứu về người lớn, khi được kiểm tra vào ngày hôm sau, 73% bệnh nhân được tiêm bắp midazolam không có thẻ nhớ được ghi lại trong 30 phút sau khi dùng thuốc; 40% không có ký ức về thẻ nhớ được hiển thị trong 60 phút sau khi dùng thuốc. Thời gian khởi phát tác dụng an thần ở bệnh nhi bắt đầu trong vòng 5 phút và đạt cực đại sau 15-30 phút tùy theo liều dùng. Ở nhóm trẻ em, có tới 85% không nhớ gì về hình ảnh hiển thị sau khi tiêm midazolam so với 5% ở nhóm đối chứng giả dược. 

Thuốc an thần ở cả bệnh nhân người lớn và trẻ em đạt được trong vòng 3 đến 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch (IV). Thời gian khởi phát bị ảnh hưởng bởi liều lượng sử dụng và việc sử dụng đồng thời tiền thuốc gây mê. 71% bệnh nhân trưởng thành trong các nghiên cứu nội soi lâm sàng không nhớ gì về việc đưa ống nội soi vào; 82% bệnh nhân không nhớ gì về việc rút ống nội soi. 

Gây mê

Khi tiêm midazolam vào tĩnh mạch (IV) để gây mê, việc khởi mê xảy ra trong khoảng 1,5 phút khi đã cho uống trước thuốc gây mê và trong 2 đến 2,5 phút nếu không có thuốc gây mê / trước khi dùng thuốc an thần khác. Suy giảm trong một bài kiểm tra trí nhớ đã được quan sát thấy ở 90% bệnh nhân.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Hấp thu qua đường uống: Hấp thu nhanh sau khi uống. Sinh khả dụng tuyệt đối, nếu được tiêm bắp (IM), lớn hơn 90%. Do chuyển hóa lần đầu, chỉ 40-50% liều uống được đưa vào vòng tuần hoàn. Sinh khả dụng tuyệt đối của siro midazolam ở bệnh nhi là khoảng 36%.

Hấp thu tiêm bắp: Nồng độ đỉnh trung bình (Cmax) và thời gian đạt đỉnh (Tmax) sau khi dùng liều IM là 90 ng / mL (20% CV) và 0,5 giờ (50% CV).

Dùng qua trực tràng: Sau khi dùng midazolam qua trực tràng được hấp thu nhanh chóng. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 30 phút. Sinh khả dụng tuyệt đối là khoảng 50%.

Đường mũi: Midazolam được hấp thu nhanh chóng sau khi dùng đường mũi. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được trong vòng 10,2 đến 12,6 phút. Sinh khả dụng là từ 55 đến 57%.

Phân bố

Giới tính nữ, tuổi già và béo phì có thể làm tăng khối lượng phân phối. Midazolam cũng có thể đi qua nhau thai và đã được phát hiện trong sữa mẹ và dịch não tủy.

Tiêm tĩnh mạch

1,24 đến 2,02 L/kg [bệnh nhi (6 tháng đến <16 tuổi) nhận 0,15 mg/kg tiêm tĩnh mạch midazolam] 1 đến 3,1 L/kg [midazolam tiêm tĩnh mạch, người lớn khỏe mạnh]. 

Tiêm bắp

Thể tích phân bố biểu kiến ​​trung bình của midazolam sau một liều IM duy nhất 10 mg midazolam ở người lớn khỏe mạnh là 2117 (± 845,1) mL/kg.

Chuyển hóa

Midazolam liên kết khoảng 97% với protein huyết tương, chủ yếu là albumin, ở người lớn. Chất chuyển hóa 1-hydroxy liên kết khoảng 89% với protein huyết tương.
Midazolam chủ yếu được chuyển hóa ở gan và ruột bởi CYP3A4 thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý của nó, alpha-hydroxymidazolam (còn được gọi là 1-hydroxy-midazolam), và 4-hydroxymidazolam (chiếm 5% hoặc ít hơn các sản phẩm chuyển hóa sinh học). Chất chuyển hóa này có thể góp phần vào tác dụng dược lý của midazolam. Midazolam cũng trải qua quá trình N-glucuronid hóa qua UGT1A4 sau quá trình oxy hóa ở gan bởi các enzym cytochrom.

Thải trừ

Liên hợp α-hydroxymidazolam glucuronid của midazolam được bài tiết qua nước tiểu. Không tìm thấy một lượng đáng kể thuốc gốc hoặc chất chuyển hóa nào trong nước tiểu trước khi beta-glucuronidase và sulfatase khử liên hợp, cho thấy rằng các chất chuyển hóa trong nước tiểu được bài tiết chủ yếu dưới dạng liên hợp. Lượng midazolam bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu khi tiêm tĩnh mạch là dưới 0,5%. 45% đến 57% liều dùng được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng liên hợp 1-hydroxymethyl midazolam. 

Độ thanh thải của midazolam trong huyết tương cao hơn ở những bệnh nhân nằm ngửa, do lưu lượng máu qua gan tăng 40-60% khi nằm ngửa. Mang thai cũng có thể làm tăng chuyển hóa của midazolam.

Tiêm tĩnh mạch : người lớn khỏe mạnh = 1,8 đến 6,4 giờ (trung bình là 3 giờ).

Tiêm bắp : Sau khi tiêm 10 mg midazolam IM, thời gian bán thải trung bình (± SD) là 4,2 (± 1,87) giờ.

* Nhi khoa

Mức độ hấp thu qua đường trực tràng ở trẻ em cũng tương tự như ở người lớn nhưng sinh khả dụng lại thấp hơn (5-18%). Thời gian bán thải sau khi sử dụng qua đường tĩnh mạch và đường trực tràng nhỏ hơn từ 1-1,5 lần ở trẻ 3-10 tuổi khi so với người lớn. Sự khác biệt này là do độ thanh lọc ở trẻ em cao hơn.
Trẻ sơ sinh: thời gian bán thải trung bình đạt từ 6-12 giờ, nhiều khả năng là do chức năng gan chưa phát triển hoàn thiện và độ thanh lọc bị giảm xuống.

* Người già

Người lớn trên 60 tuổi, thời gian bán thải có thể kéo đài đến 4 lần.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

Liều chuẩn
Midazolam là thuốc an thần mạnh nên phải thực hiện thăm dò liều và tiêm chậm. Khuyến cáo phải thực hiện thăm dò liều để đạt mức an thần mong muốn và an toàn tùy thuộc vào tình trạng lâm sàng, thể trạng, tuổi và thuốc đang sử dụng đồng thời. Đối với bệnh nhân trên 60 tuổi, bị suy nhược hoặc có bệnh mãn tính và bệnh nhi, liều dùng phải được xác định cần thận và lưu ý đến các yếu tố nguy cơ của từng bệnh nhân. Các liều chuẩn được cung cấp theo bảng dưới đây:

* An thần tỉnh

Midazolam được sử dụng qua đường tĩnh mạch trong các trường hợp an thần tỉnh dùng trong chẩn đoán hoặc trong phẫu thuật. Liều lượng cần được thăm dò theo từng cá nhân, và không tiêm nhanh hay tiêm nhanh một lần với lượng lớn. Tác dụng bắt đầu gây an thần có thể thay đổi theo từng cá nhân tùy thuộc vào thể trạng của từng bệnh nhân và từng trường hợp cụ thể theo liều sử dụng (tốc độ tiêm, lượng thuốc tiêm). Nếu cần thiết, các liều tiếp theo có thể được sử dụng tùy theo tình trạng của từng bệnh nhân. Thời gian tác dụng khoảng 2 phút sau khi tiêm. Hiệu quả tối đa đạt được sau khoảng từ 5 đến 10 phút.

Người lớn

Midazolam sử dụng qua đường tĩnh mạch phải được tiêm chậm, ốc độ tiêm khoảng l mg trong 30 giây. Ở người lớn dưới 60 tuổi, liều khởi đầu từ 2 đến 2,5 mg truyền trong 5 đến 10 phút trước khi bắt đầu quá trình điều trị. Có thể sử đụng các liều 1 mg tiếp theo nếu cần thiết. Tổng liều trung bình là từ 3,5 đến 7,5 mg. Tổng liều lớn hơn 5 mg thường không cần thiết. Ở người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân bị suy nhuợc hoặc có bệnh mãn tính, liều khởi đầu từ 0,5 đến 1 mg. Có thể tiêm thêm các liều từ 0,5 đến 1 mg nếu cần thiết, Tổng liều lớn hơn 3,5 mg thường không cần thiết.

Trẻ em

Tiêm qua đường tĩnh mạch: nên thực hiện thăm dò liều Midazolam từ từ để đạt được hiệu quả lâm sàng mong muốn. Liều khởi đầu của Midazolam nên được tiêm từ 2 đến 3 phút. Phải đợi thêm từ 2 đến 5 phút để đánh giá đầy đủ tác dụng an thần trước khi bắt đầu hoặc sử dụng liều lặp lại. Nếu cần thêm tác dụng an thần, tiếptục dò liều bằng cách tăng dần lượng nhỏ đến khi đạt đến mức độ an thần phù hợp. Trẻ nhỏ đưới 5 tuổi có thể cần liều cao hơn (mg/kg) so với trẻ lớn và thanh thiếu niên.

Bệnh nhi dưới 6 tháng tuổi: thường dễ bị tổn thương đường hô hấp và giảm thông khí. Vì lý do này, khuyến cáo không nên sử dụng thuốc trong an thần tỉnh ở trẻ nhỏ dưới 6 tháng tuổi,

Bệnh nhi từ 6 tháng đến 5 tuổi: liều khởi đầu 0,05 đến 0,1 mg/kg, Tổng liều có thể lên đến 0,6 mg/kg để đạt đến mức độ an thần như mong muốn, nhưng tổng liều không nên vượt quá 6 mg. Tác dụng an thần kéo dài và nguy cơ giảm thông khí có thể xảy ra khi sử dụng liều cao hơn.

Bệnh nhi từ 6 đến 12 liều khởi đầu 0,025 đến 0,05 mg/kg. Tổng liều đến 0,4 mg/kg và tối đa 10 mg nếu cần thiết. Tác dụng an thần kéo dài và nguy cơ giảm thông khí có thể xảy ra khi sử dụng liều cao hơn.

Bệnh nhi từ 12 đến 16 tuổi: nên dùng liều như người lớn.

Sử dụng qua đường trực tràng: tổng liều Midazolam thông thường từ 0,3 đến 0,5 mg/kg. Dung dịch thuốc trong ống tiêm được bơm vào trực tràng bằng dụng cụ chuyên biệt bằng nhựa gắn vào cuối ống bơm tiêm. Nếu như thế tích sử dụng quá nhỏ, có thể pha thêm nước để đạt đến thể tích 10 ml. Tổng liều nên được sử dụng một lần và tránh sử dụng lặp lại qua đường trực tràng. Khuyến cáo không nên sử dụng cho trẻ đưới 6 tháng tuổi vì không có đầy đủ số liệu nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân này.

Tiêm bắp: liều sử dụng vào khoảng 0,05 và 0,15 mg/kg. Tổng liều lớn hơn 10,0 mg là không cần thiết.

Chỉ nên sử dụng đường dùng này trong các trường hợp ngoại lệ. Nên dùng qua trực tràng hơn vì tiêm bắp gây đau.

Ở trẻ em đưới 15 kg thể trọng, khuyến cáo không sử dụng dung dịch Midazolam với nồng độ cao hơn 1 mg/ml. Nồng độ cao hơn nên được pha loãng tới nồng độ 1 mg/ml.

* Gây mê

- Tiền mê

Tiền mê với Midazolam ngay trước khi thực hiện quá trình gây mê để tạo ra trạng thái an thần (gây ngủ, ngủ lơ mơ và giải lo âu) và làm giảm nhẹ trí nhớ trước phẫu thuật. Midazolam cũng có thể được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng cholinergic. Trong chỉ định này, Midazolam nên được tiêm bắp sâu vào khối cơ lớn từ 20 đến 60 phút trước khi cảm ứng mê, hoặc ưu tiên sử dụng qua đường trực tràng ở trẻ em (xem phần dưới). Phải theo dõi bệnh nhân cẩn thận sau khi tiền mê vì mức nhạy cảm của từng cá nhân khác nhau và triệu chứng quá liều có thể xảy ra.

Người lớn

Để an thần trước phẫu thuật và để làm giảm trí nhớ về các sự kiện tiền phẫu thuật, liều khuyến cáo đối với người lớn có Điều kiện Thể chất thuộc nhóm I và II theo phân loại của Hiệp hội gây mê Hoa Kỳ (ASA) và dưới 60 tuổi là từ 0,07 đến 0,1 mg/kg tiêm bắp. Cần phải giảm liều và điều chỉnh phù hợp theo từng cá nhân khi sử dụng midazolam cho người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân suy nhược hay bị bệnh mãn tính. Khuyến cáo nên sử dụng liều từ 0,025 đến 0,05 mg/kg tiêm bắp, Liều thông thường từ 2 đến 3 mg.

Trẻ em

Sử dụng qua đường trực tràng: Tổng liều midazolam, thông thường khoảng 0,3 tới 0,5 mg/kg nên được sử dụng 15 đến 30 phút trước khi khởi mê. Sử dụng dung dịch trong ống qua đường trực tràng được thực hiện bằng dụng cụ bằng nhựa gắn vào cuối ống bơm tiêm. Nếu như lượng thể tích quá nhỏ, có thể pha thêm nước để đạt được tông thể tích là 10 ml.

Sử dụng qua đường tiêm bắp: vì tiêm bắp gây đau nhức, đường dùng này chỉ được dùng đến trong những trường hợp ngoại lệ. Nên chọn đường trực tràng. Tuy nhiên liều từ 0,08 đến 0,2 mg/kg sử dụng qua đường tiêm bắp tỏ ra hiệu quả và an toàn. Ở trẻ từ 1 tuổi đến 15 tuổi, các liều cao hơn theo tỷ lệ so với người lớn và tương quan với thể trọng.

Khuyến cáo không nên sử dụng ở trẻ em dưới 6 tháng tuổi vì số liệu có được là hạn chế.

Ở trẻ em dưới 15 kg thể trọng, khuyến cáokhông nên sử dụng midazolam ở các nồng độ cao hơn 1 mg/ml, Các nồng độ cao hơn nên được pha loãng đến 1mg/ml.

- Khởi mê

Ở người lớn

Nếu như midazolam được sử dụng để khởi mê trước khi các tác nhân gây mê khác được sử dụng, đáp ứng cá thể thường hay thay đổi. Liều dùng nên được chuẩn độ liều để đạt đến hiệu quả mong muốn tùy theo tuổi của bệnh nhân và tình trạng lâm sàng. Khi midazolam được sử dụng trước hay kết hợp với các tác nhân khác qua đường tĩnh mạch hay qua đường khí dung để khởi mê, liều khởi đầu của mỗi tác nhân phải được giảm đáng kể. Mức độ gây mê mong muốn đạt được theo từng bước của Sự chuẩn độ.

Liều khởi mê đường tĩnh mạch của midazolam nên được sử dụng từ từ theo hướng tăng dần. Mỗi bước tăng dần không quá 5 mg mỗi lần sẽ được tiêm từ 20 đến 30 giây cho phép khoảng cách là 2 phút giữa các lần tăng.

Ở người lớn dưới 60 tuổi, thông thường liều tiêm qua tĩnh mạch từ 0,15 đến 0,2 mg/kg là đủ. Ở người lớn không có tiền mê dưới 60 tuổi, liều dùng có thể cao hơn (0,3 tới 0,35 mg/kg qua đường tĩnh mạch). Nếu cần thiết để khởi mê hoàn toàn, có thể áp dụng việc tăng dẫn khoảng 25% liều khởi điểm. Khởi mê có thể hoàn toàn thay vì gây mê qua đường khí dung. Trong trường hợp đề kháng, tổng liều đến 0,6 mg/kg có thể được sử dụng để khởi mê, nhưng ở liều lớn hơn này cũng có thể kéo dài sự hồi phục.

Ở người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân bị suy nhược hay bị bệnh mãn tính, liều từ 0,1đến 0,2 mg/kg được sử dụng qua đường tĩnh mạch. Thông thường người lớn trên 60 tuổi không có tiền mê cần đến nhiều midazolam hơn đề khởi mê, khuyến cáo dùng liều khởi đầu từ 0,15 đến 0,3 mg/kg. Các bệnh nhân không dùng tiền mê có bệnh toàn thân nghiêm trọng hoặc suy nhược, thông thường có nhu cầu về midazolam thấp hơn để khởi mê. Thông thường liều khởi đầu từ 0,15 đến 0,25 mg/kg là đủ.

- Thành phần an thần trong gây mê phối hợp

Người lớn

Có thể sử dụng Midazolam như là thành phần gây an thần trong gây mê phối hợp bằng cách hoặc sử dụng những liều nhỏ ngắt quãng qua đường tĩnh mạch (liều từ 0,03-0,1 mg/kg) hoặc truyền liên tục qua đường tĩnh mạch (liều từ 0,03-0,1 mg/kg/giờ), đặc biệt kết hợp với các thuốc giảm đau. Liều lượng và khoảng cách giữa các liều thay đổi tùy thuộc vào phản ứng của từng bệnh nhân.

Ở người lớn trên 60 tuổi, bệnh nhân suy nhược hay có bệnh mãn tính, sẽ dùng liều duy trì thấp hơn.

- An thần trong chăm sóc đặc biệt

Mức độ gây mê mong muốn đạt được theo từng bước chuẩn độ Midazolam bằng cách hoặc truyền dịch liên tục hoặc tiêm từng hồi, tùy theo yêu cầu lâm sàng, tình trạng thể chất, tuổi và sự phối hợp thuốc (xem phần tương tác với các thuốc và các tương tác khác).

Ở người lớn

Liều nạp qua đường tĩnh mạch: 0,03 đến 0,3 mg/kg tiêm chậm theo hướng tăng dần. Mỗi lần tăng dần lên từ 1 đến 2,5 mg nên được tiêm từ 20 đến 30 giây cho phép khoảng cách là 2 phút giữa các lần tiêm tăng liều tiếp theo. Ở các bệnh nhân giảm lưu lượng máu, co mạch, hoặc hạ thân nhiệt, liều khởi phát nên được giảm hoặc loại bỏ. Khi sử dụng Midazolam kết hợp với các thuốc giảm đau mạnh, nên sử dụng thuốc giảm đau trước do đó tác dụng an thần của midazolam có thể được chuẩn độ một cách an toàn cộng thêm vào bất kỳ tác dụng an thần nào do các thuốc giảm đau mang lại.

Liều duy trì qua đường tĩnh mạch: có thể sử dụng các liều từ 0,03 tới 0,2 mg/kg/giờ. Ở các bệnh nhân giảm lưu lượng máu, co mạch, hoặc hạ thân nhiệt, liều duy trì nên được giảm. Nên đánh giá đều đặn mức độ an thần. Với an thần lâu dài, sự dung nạp có thể phát triển và có thể sẽ phải tăng liều.

Trẻ em trên 6 tháng tuổi

Ở các bệnh nhi có luồnốống và thông khí, liều nạp từ 0,05 đến 0,2 mg/kg sử dụng từ từ qua đường tĩnh mạch trên ít nhất từ 2 đến 3 phút nhằm xác định được tác dụng lâm sàng mong muốn. Không nên tiêm nhanh qua đường tĩnh mạch. Việc truyền liên tục qua đường tĩnh mạch kế tiếp theo liều khởi phát là từ 0,06 đến 0,12 mg/kg/giờ (1 đến 2 mcg/kg/phút). Tốc độ truyền có thể tăng hoặc giảm (nói chung khoảng 25% tốc độ truyền ban đầu hay tốc độ truyền tiếp theo sau) theo yêu cầu, hoặc có thể bổ sung liều midazolam qua đường tĩnh mạch nhằm làm tăng hay duy trì tác dụng mong muốn.

Khi bắt đầu việc truyền midazolam ở các bệnh nhân có huyết động học bị tổn thương, liều nạp thông thường nên được chuẩn độ theo mức độ tăng dần lượng nhỏ và cần theo dõi tình trạng không ổn định về huyết động, học ở bệnh nhân, ví dụ giảm huyết áp. Các bệnh nhân này cũng dễ bị nguy cơ do các tác dụng suy yếu hô hấp của midazolam và cần phải theo dõi cẩn thận nhịp hô hấp và sự bão hòa ôxy.

Trẻ sơ sinh và trẻ đến 6 tháng tuổi

Nên truyền Midazolam liên tục qua đường tĩnh mạch, bắt đầu ở 0,03 mg/kg/giờ (0,5 mcg/kg/phút) ở trẻ sơ sinh < 32 tuần hoặc 0,06 mg/kg/giờ (1 mcg/kg/phút) ở trẻ sơ sinh >32 tuần tuổi và trẻ đến 6 tháng tuổi.

Khuyến cáo không nên sử dụng các liều nạp qua đường tĩnh mạch ở các trẻ sinh non, trẻ sơ sinh và trẻ em đến 6 tháng tuổi, tốt hơn có thể truyền nhanh hơn trong các giờ đầu tiên để đạt được mức độ điều trị trong huyết tương. Tốc độ truyền nên được đánh giá lại một cách thận trọng và thường xuyên, đặc biệt sau 24 giờ đầu tiên để truyền liều thấp nhất có hiệu quả và giảm khả năng tích lũy thuốc.

Yêu cầu theo dõi cẩn thận nhịp hô hấp và sự bão hòa ôxy,

Ở trẻ sinh non, trẻ sơ sinh và trẻ em dưới 15 kg thể trọng, khuyến cáo không nên sử dụng dung dịch midazolam với các nồng độ cao hơn 1 mg/ml. Nồng độ cao hơn nên được pha loãng ở mức 1 mg/ml.

5.2. Chống chỉ định

• Quá mẫn với hoạt chất benzodiazepin 
• Bệnh nhược cơ
• Suy hô hấp nghiêm trọng
• Hội chứng ngưng thở khi ngủ
• Suy gan nặng

5.2. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Suy hô hấp

Thận trọng khi dùng midazolam cho bệnh nhân suy hô hấp mãn tính vì midazolam có thể làm giảm hô hấp.

• Bệnh nhi từ 3 đến 6 tháng

Do tỷ lệ chất chuyển hóa trên thuốc mẹ cao hơn ở trẻ nhỏ, không thể loại trừ tình trạng ức chế hô hấp chậm do nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính cao ở nhóm 3-6 tháng tuổi. Do đó, chỉ nên hạn chế sử dụng BUCCOLAM ở nhóm 3-6 tháng tuổi dưới sự giám sát của chuyên gia chăm sóc sức khỏe nơi có thiết bị hồi sức và nơi có thể theo dõi chức năng hô hấp và thiết bị hỗ trợ hô hấp, nếu cần. có sẵn.

Thận trọng khi dùng Midazolam cho bệnh nhân suy thận mãn tính, suy chức năng gan hoặc tim. Midazolam có thể tích tụ ở những bệnh nhân suy thận mãn tính hoặc suy giảm chức năng gan trong khi ở những bệnh nhân suy giảm chức năng tim, nó có thể làm giảm độ thanh thải của midazolam.

• Sử dụng đồng thời với các benzodiazepin khác

Những bệnh nhân bị suy nhược dễ bị tác động lên hệ thần kinh trung ương (CNS) của thuốc benzodiazepin và do đó, có thể cần dùng liều thấp hơn.

Bệnh sử lạm dụng rượu hoặc ma túy Nên tránh dùng Midazolam ở những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng rượu hoặc ma túy.

• Chứng hay quên

Midazolam có thể gây mất trí nhớ do anterograde.

5.3. Tác dụng không mong muốn

Bảng dưới đây liệt kê các phản ứng có hại được báo cáo xảy ra khi sử dụng midazolam trong niêm mạc cho trẻ em trong các nghiên cứu lâm sàng và kinh nghiệm sau khi sử dụng.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.4. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có đầy đủ các số liệu về Midazolam để đánh giá về độ an toàn của Midazolam trong lúc mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thay tác dụng gây quái thai, nhưng nhiễm độc bảo thai đã được ghi nhận cũng như đối với các benzodiazepin khác. Không có số liệu về trường hợp bị phơi nhiễm trong 2 tháng đầu tiên của thai kỳ.
Khi sử dụng Midazolam trong kỳ cuỗi của thai kỳ, trong khi sinh hoặc sử dụng để cảm ứng mê khi sinh mô đã gây ra các tác dụng không mong muôn trên người mẹ hoặc trên bào thai (nguy cơ bệnh đường hô hấp, loạn nhịp trẻ sơ sinh, giảm trương lực cơ, bú kém, giảm thân nhiệt và suy hô hấp ở trẻ sơ sinh).

Hơn nữa, nếu người mẹ sử dụng thuốc thuộc nhóm benzodiazepin thường xuyên trong giai đoạn cuối của thai kỳ thì trẻ sinh ra dễ bị lệ thuộc thuốc và có nguy cơ bị hội chứng ngưng thuốc ở thời kì sau khi sinh. Do đó không nên sử dụng Midazolam trong lúc mang thai trừ khi thật sự cần thiết. Nên tránh sử dụng trong sinh mô. Phải chú ý đến nguy cơ xảy ra đối với trẻ sơ sinh khi sử dụng Midazolam cho bắt kỳ giải phẫu nào gần kỳ hạn sinh nở.

Cho con bú

Midazolam được bài tiết với số lượng thấp (0,6%) trong sữa mẹ. Do đó, có thể không cần thiết phải ngừng cho con bú sau khi dùng một liều midazolam.

Khả năng sinh sản

Khi dùng midazolam (0, 1, 4, hoặc 16 mg / kg) cho chuột đực và chuột cái trước và trong khi giao phối và tiếp tục ở chuột cái trong suốt thời kỳ mang thai và cho con bú, không quan sát thấy tác dụng phụ nào đối với khả năng sinh sản của đực hoặc cái. Mức độ phơi nhiễm trong huyết tương của midazolam (AUC) ở liều cao nhất được thử nghiệm gần gấp 6 lần ở người ở liều khuyến nghị cho người.

5.5. Tương tác thuốc

Midazolam được chuyển hóa bởi CYP3A4. Các chất ức chế và cảm ứng CYP3A4 có khả năng làm tăng và giảm tương ứng nồng độ trong huyết tương và sau đó, tác dụng của midazolam do đó cần phải điều chỉnh liều lượng cho phù hợp. Tương tác dược động học với các chất ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 rõ ràng hơn khi uống so với midazolam trong niêm mạc hoặc đường tiêm vì các enzym CYP3A4 cũng có trong đường tiêu hóa trên. Sau khi dùng thuốc qua niêm mạc, chỉ sự thanh thải toàn thân sẽ bị ảnh hưởng. Sau một liều duy nhất của midazolam trên niêm mạc, hậu quả đối với tác dụng lâm sàng tối đa do ức chế CYP3A4 sẽ rất nhỏ trong khi thời gian tác dụng có thể kéo dài.

Thuốc gây mê và thuốc giảm đau gây mê Fentanyl có thể làm giảm thanh thải midazolam.

Thuốc chống động kinh

Dùng đồng thời với midazolam có thể gây tăng cường an thần hoặc ức chế hô hấp hoặc tim mạch. Midazolam có thể tương tác với các sản phẩm thuốc khác được chuyển hóa qua gan, ví dụ như phenytoin, gây ra hiệu ứng mạnh.

Thuốc chặn canxi

Diltiazem và verapamil đã được chứng minh là làm giảm sự thanh thải của midazolam và các benzodiazepin khác và có thể làm tăng tác dụng của chúng.

Các sản phẩm thuốc chữa lành vết loét

Cimetidine, ranitidine và omeprazole đã được chứng minh là làm giảm sự thanh thải của midazolam và các benzodiazepine khác và có thể làm tăng tác dụng của chúng.

Xanthin

Sự chuyển hóa của midazolam và các benzodiazepin khác được tăng tốc bởi xanthines.

Các sản phẩm thuốc dopaminergic

Midazolam có thể gây ức chế levodopa.

Thuốc giãn cơ

Ví dụ: baclofen. Midazolam có thể gây ra tác dụng giãn cơ mạnh, làm tăng tác dụng ức chế thần kinh trung ương. Nabilone dùng đồng thời với midazolam có thể gây tăng cường an thần hoặc ức chế hô hấp và tim mạch.

Các sản phẩm thuốc ức chế CYP3A4

Tương tác với sản phẩm thuốc sau khi dùng midazolam trên niêm mạc có khả năng tương tự như những tương tác được quan sát thấy sau khi dùng midazolam tiêm tĩnh mạch hơn là dùng đường uống.

Món ăn

Nước ép bưởi chùm làm giảm sự thanh thải của midazolam và tăng cường hoạt động của nó.

Thuốc chống nấm Azol

Ketoconazole làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch lên 5 lần trong khi thời gian bán hủy cuối tăng khoảng 3 lần. Voriconazole làm tăng sự tiếp xúc của midazolam tiêm tĩnh mạch lên 3 lần trong khi thời gian bán thải của nó tăng lên khoảng 3 lần. Fluconazole và itraconazole đều làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch từ 2 đến 3 lần liên quan đến việc tăng thời gian bán thải cuối lên 2,4 lần đối với itraconazole và 1,5 lần đối với fluconazole. Posaconazole làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch lên khoảng 2 lần.

Kháng sinh macrolid

Erythromycin làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch khoảng 1,6 đến 2 lần liên quan đến việc tăng thời gian bán thải cuối cùng của midazolam lên 1,5 đến 1,8 lần. Clarithromycin làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch lên đến 2,5 lần, liên quan đến việc tăng thời gian bán hủy cuối lên 1,5 đến 2 lần.

Thuốc ức chế HIV Protease

Dùng đồng thời với các chất ức chế protease (ví dụ như Saquinavir và các chất ức chế protease HIV khác) có thể gây ra sự gia tăng lớn nồng độ của midazolam. Khi dùng đồng thời với lopinavir tăng cường ritonavir, nồng độ trong huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch tăng gấp 5,4 lần, liên quan đến sự gia tăng tương tự trong thời gian bán thải cuối.

Thuốc chặn canxi

Một liều duy nhất của diltiazem làm tăng nồng độ trong huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch khoảng 25% và thời gian bán thải cuối cùng được kéo dài thêm 43%.

Các sản phẩm thuốc khác nhau

Atorvastatin cho thấy nồng độ midazolam tiêm tĩnh mạch trong huyết tương tăng 1,4 lần so với nhóm chứng.

Các sản phẩm thuốc cảm ứng CYP3A4

Rifampicin 7 ngày 600 mg x 1 lần / ngày làm giảm khoảng 60% nồng độ trong huyết tương của midazolam tiêm tĩnh mạch. Thời gian bán thải cuối giảm khoảng 50-60%.

Các loại thảo mộc

St John's Wort làm giảm nồng độ midazolam trong huyết tương khoảng 20-40% liên quan đến giảm thời gian bán thải cuối khoảng 15-17%. Tùy thuộc vào chiết xuất St John's Wort cụ thể, tác dụng gây ra CYP3A4 có thể khác nhau.

5.6. Quá liều

Các triệu chứng

Các triệu chứng quá liều chủ yếu là tăng quá mức cường độ của tác dụng dược lý; ngủ lơ mơ, nhầm lẫn, ngủ lịm và giãn cơ hoặc kích động nghịch phát. Các triệu chứng nghiêm trọng hơn gồm mất phản xạ, giảm huyết áp, suy tim hô hấp, ngạt thở và hôn mê.

Xử trí 

Trong phẩn lớn các trường hợp chỉ cần theo dõi các chức năng sống còn. Trong việc điều trị quá liều, cần quan tâm đặc biệt đến các chức năng hô hấp và tim mạch phòng chăm sóc tích cực. Các chất đối kháng với bezodiazepin như flumazenil được chỉ định trong trường hợp ngộ độc nặng kèm theo hôn mê và suy hô hấp. Cần theo dõi cân thận khi sử dụng fumazenil khi ngộ độc nhiều thuốc sử dụng đồng thời và ở các bệnh nhân động kinh đã được điều trị bằng benzodiazepin. Không nên sử dụng flumazenil cho các bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc chống trằm cảm ba vòng, các thuốc gây động kinh, hoặc bệnh nhân có các bất thường trên điện tâm đề (khoảng QRS hoặc QT kéo đài).