Dung dịch pha tiêm phenytoin - Thuốc chống co giật, chống động kinh

Dung dịch pha tiêm phenytoin - Thuốc chống co giật, chống động kinh

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Phenytoin

Tên biệt dược thường gặp: Phenytoin Hikma 50mg/ml, Phenytoin sodium inj, Feni, ...

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Dung dịch pha tiêm

Các loại hàm lượng: 50mg/ml

3. Chỉ định

• Tình trạng động kinh và một loạt các cơn động kinh 

• Phenytoin không hiệu quả trong tình trạng động kinh vắng mặt hoặc trong điều trị dự phòng và điều trị co giật do sốt.

• Dự phòng co giật xảy ra liên quan đến phẫu thuật thần kinh.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: thuốc chống động kinh, dẫn xuất hydantoin

Phenytoin thuộc nhóm hydantoin với hành động chống co giật mạnh. Thông qua siêu phân cực, nó ổn định màng của các dây thần kinh trung ương và ngoại biên, do đó ức chế sự lây lan của tiềm năng co giật trong vỏ não. Sự gia tăng các xung ức chế trong tiểu não góp phần vào tác dụng chống co giật.

Trái ngược với thuốc gây tê tại chỗ, phenytoin không ảnh hưởng đến độ dẫn điện trong các sợi thần kinh. Ngưỡng kích thích và quá trình kích thích bình thường cũng không bị thay đổi. Tuy nhiên, phenytoin ổn định màng tế bào thần kinh chống lại ảnh hưởng của các kích thích lặp đi lặp lại.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Phenytoin được hấp thu từ ruột non sau khi uống.

Phân bố

Phenytoin chủ yếu liên kết với albumin huyết thanh (83% đến 94%). Liên kết với protein bị giảm ở trẻ sơ sinh. Sau một liều duy nhất, mức huyết tương tối đa thường đạt được sau 4 đến 6 giờ (phạm vi 3 đến 12 giờ). Sinh khả dụng phải chịu sự biến động lớn giữa các cá nhân và đào tạo. Vì phenytoin tuân theo động học bão hòa, thời gian bán hủy phụ thuộc vào mức độ plasma. Thời gian bán hủy huyết tương là từ 20 đến 60 giờ; nó thường ngắn hơn ở trẻ em; thời gian bán hủy kéo dài có thể được dự kiến ở trẻ sinh non và trẻ sơ sinh cũng như với liều lượng độc hại. Phạm vi điều trị nồng độ trong huyết tương thường là từ 10 đến 20 μg/ml; nồng độ trên 25 μg/ml có thể nằm trong phạm vi độc hại.

Phenytoin đi qua nhau thai và đạt nồng độ tương tự trong huyết tương của thai nhi như ở người mẹ. Phenytoin tích lũy trong gan của thai nhi.

Chuyển hóa

95% phenytoin được chuyển hóa sinh học. Chất chuyển hóa chính là glucuronid của p-hydroxy-di-phenyl-hydantoin, lưu thông trong tuần hoàn ruột.

Biến đổi sinh học của phenytoin trong gan bị ảnh hưởng bởi quá trình chuyển hóa oxy hóa. Con đường suy thoái chính là 4-hydroxyl hóa, chiếm 80% các sản phẩm chuyển hóa. CYP2C9 là yếu tố đóng góp quyết định vào quá trình chuyển hóa phenytoin (90% độ thanh thải ròng nội tại), trong khi sự đóng góp của CYP2C19 cho quá trình này chỉ là tối thiểu (10% độ thanh thải ròng nội tại). Tuy nhiên, ảnh hưởng nhỏ của CYP2C19 đến quá trình chuyển hóa phenytoin có thể tăng nhẹ ở nồng độ phenytoin cao hơn.

Bởi vì phenytoin được hydroxyl hóa trong gan bởi một hệ thống cytochrom có thể bão hòa ở mức huyết tương cao, liều phenytoin bổ sung có thể làm tăng thời gian bán hủy và tạo ra sự gia tăng rất đáng kể nồng độ trong huyết thanh khi chúng nằm trong hoặc trên phạm vi điều trị trên. Mức trạng thái ổn định có thể tăng không tương xứng, với nhiễm độc kết quả, từ việc tăng liều từ 10% trở lên.

Thải trừ

Các chất ức chế CYP2C9, chẳng hạn như phenylbutazon và sulfaphenazol có ảnh hưởng vào độ thanh thải phenytoin ở gan. Hiện tượng này cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân được dùng thuốc ức chế CYP2C19, ví dụ như ticlopidin..

* Nhi khoa

Đối với người lớn. Trẻ em có xu hướng chuyển hóa phenytoin nhanh hơn người lớn. Điều này nên được xem xét khi xác định chế độ liều lượng; do đó, theo dõi nồng độ trong huyết thanh đặc biệt có lợi trong những trường hợp như vậy.

* Người già

Các biến chứng có thể xảy ra dễ dàng hơn ở bệnh nhân cao tuổi.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

• Nếu bệnh nhân quá mẫn cảm với phenytoin, các hydantoin khác hoặc với bất kỳ tá dược nào
• Nếu bệnh nhân đã bị tổn thương nghiêm trọng đến các tế bào máu và tủy xương
• Trong khối AV cấp II và cấp III hoặc hội chứng Stokes-Adams do ảnh hưởng của nó đến tự động tâm thất
• Nếu bệnh nhân bị hội chứng xoang bị bệnh, nhịp tim chậm xoang, - khối trung-khớp-
• Trong vòng ba tháng đầu sau nhồi máu cơ tim và trong trường hợp suy cung lượng tim (phân suất tống máu thất trái < 35%).
• Tiêm dưới da hoặc trong động mạch do độ pH cao của chế phẩm.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Suy tim, suy giảm chức năng phổi nghiêm trọng, hạ huyết áp nặng (huyết áp tâm thu dưới 90 mm Hg), rung nhĩ.
• Khối AV cấp I
• Tăng đường huyết có thể được tăng cường ở bệnh nhân tiểu đường.
• Phản ứng da đe dọa tính mạng Hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử biểu bì độc hại (TEN), bệnh nhân cần được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng và theo dõi chặt chẽ các phản ứng của da. Nguy cơ cao nhất xảy ra SJS hoặc TEN là trong những tuần đầu tiên điều trị. (Áp dụng cho từng loại thuốc nếu có dữ liệu đó). Nếu có các triệu chứng hoặc dấu hiệu của SJS hoặc TEN (ví dụ: phát ban da tiến triển thường có mụn nước hoặc tổn thương niêm mạc), cần ngừng điều trị bằng Phenytoin. Nếu bệnh nhân đã phát triển SJS hoặc TEN với việc sử dụng Phenytoin, Phenytoin không được bắt đầu lại ở bệnh nhân này bất cứ lúc nào.

Độc tính cục bộ (bao gồm hội chứng găng tay tím)

• Kích ứng mô mềm và viêm đã xảy ra tại vị trí tiêm có và không có sự thoát ra của phenytoin tiêm tĩnh mạch
• Phù nề, đổi màu và đau xa đến vị trí tiêm sau khi tiêm phenytoin tiêm tĩnh mạch ngoại vi. Kích ứng mô mềm có thể thay đổi từ đau nhẹ đến hoại tử lan rộng
• HLA-B *1502 có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển hội chứng Stevens-Johnson (SJS) ở những người có nguồn gốc Thái Lan và Hán khi được điều trị bằng phenytoin. Nếu những bệnh nhân này được biết là dương tính với HLA-B *1502, việc sử dụng phenytoin chỉ nên được xem xét nếu lợi ích được cho là vượt quá rủi ro.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Phenytoin qua nhau thai; phải cân nhắc nguy cơ lợi ích, vì thuốc có khả năng làm tăng khuyết tật thai nhỉ; cơn động kinh có thể tăng trong thai kỳ đòi hỏi phải tăng liều; chảy máu có thể xảy ra ở mẹ khi sinh và ở trẻ sơ sinh. Có thể tiêm vitamin K phòng chảy máu cho mẹ lúc đẻ và cho trẻ sơ sinh ngay sau khi sinh. 

Cho con bú

Người ta không biết liệu phenytoin có được bài tiết qua sữa mẹ hay không. Sau khi dùng phenytoin đường uống, phenytoin dường như được bài tiết ở nồng độ thấp trong sữa mẹ. Do đó, cho con bú không được khuyến cáo cho phụ nữ cho con bú sử dụng.

Khả năng sinh sản

Trong các nghiên cứu trên động vật, phenytoin không có ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng sinh sản.

5.6. Tương tác thuốc

Coumarin hoặc dẫn chất indandion, cloramphenicol, cimetidin, isoniazid, phenylbutazon, ranitidin, salicylat, sulfonamid gay tang nồng độ phenytoin trong huyết thanh do giảm chuyển hóa. Sử dụng đồng thời amiodaron với phenytoin làm tăng nồng độ phenytoin treng huyết thanh.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Dấu hiệu quá liều có thể phát triển ở những người có nồng độ phenytoin trong huyết tương khác nhau. Các triệu chứng ban đầu bao gồm chứng giật nhãn cầu, mất điều hòa tiểu não và chứng khó đọc. Các triệu chứng bổ sung có thể bao gồm: run, hyperreflexia, buồn ngủ, kiệt sức, thờ ơ, nói lắp, nhìn đôi, chóng mặt, buồn nôn, nôn. Bệnh nhân có thể rơi vào trạng thái hôn mê, phản xạ đồng tử có thể biến mất và huyết áp có thể giảm. Tử vong có thể dẫn đến ví dụ như suy hô hấp trung tâm hoặc suy tuần hoàn. Liều gây chết người trung bình (cấp tính) được ước tính là 2-5 g phenytoin ở người lớn. Liều gây chết người cho bệnh nhân nhi khoa là không rõ. Quá liều có thể dẫn đến những thay đổi tiểu não thoái hóa không thể đảo ngược.

Xử trí 

Điều trị ban đầu phải bao gồm rửa dạ dày, sử dụng than hoạt tính và theo dõi chăm sóc tích cực. Chạy thận nhân tạo, lợi tiểu cưỡng bức và lọc màng bụng ít hiệu quả hơn. Kinh nghiệm về hiệu quả của tưới máu than, thay thế hoàn toàn huyết tương và truyền máu là không đầy đủ. Vì lý do này, nên thực hiện điều trị nội bộ chuyên sâu mà không cần thực hiện các thủ tục giải độc đặc biệt, nhưng cần kiểm tra nồng độ phenytoin trong huyết tương.