Thuốc uống Ivabradin - Thuốc điều trị suy tim

Thuốc uống Ivabradin - Thuốc điều trị suy tim

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Ivabradin

Tên biệt dược thường gặp: Corlanor, Lancora, Procoralan, Ivabradine, Ifivab, Nisten, Nisten-F, Aubtin, SaVi Ivabradine, Zalysée, Ivaswift, Ivabran,...

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén.

Các loại hàm lượng: Viên nén 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg.

3. Chỉ định

• Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mãn tính:

  Ivabradin được chỉ định để điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mãn tính đối với bệnh nhân trưởng thành bị bệnh động mạch vành có nhịp xoang bình thường và có tần số tim ≥ 70 nhịp/phút. Ivabradin được chỉ định:

  Ở người lớn không dung nạp hoặc có chống chỉ định với thuốc chẹn beta.

  Hoặc kết hợp với thuốc chẹn beta ở các bệnh nhân chưa được kiểm soát đầy đủ với liều tối ưu thuốc chẹn beta.

• Điều trị suy tim mạn tính:

  Ivabradin được chỉ định trong điều trị suy tim mạn tính từ mức độ NYHA II đến IV có rối loạn chức năng tâm thu, ở những bệnh nhân có nhịp xoang và có tần số tim ≥ 75 nhịp/phút, kết hợp với điều trị chuẩn bao gồm thuốc chẹn beta hoặc khi thuốc chẹn beta là chống chỉ định hoặc không dung nạp.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc chống đau thắt ngực

Tính chất dược lực học chủ yếu của ivabradin ở người là sự giảm tần số tim đặc hiệu phụ thuộc vào liều lượng. Phân tích sự giảm tần số tim với các liều tới 20mg mỗi lần và uống 2 lần trong ngày đã chỉ rõ có khuynh hướng đạt tới tác dụng bình nguyên cùng với giảm nguy cơ nhịp tim chậm nghiêm trọng dưới 40 nhịp mỗi phút.

Với liều khuyến cáo thông thường, tần số tim giảm khoảng 10 nhịp mỗi phút lúc nghĩ và trong lúc luyện tập. Điều này dẫn tới làm giảm gánh nặng cho tim và giảm nhu cầu oxygen cho cơ tim.

Ivabradin không có ảnh hưởng tới sự dẫn truyền trong tim, tới sự co bóp tim (không có tác dụng ức chế sự co sợi cơ tim) hoặc tới sự tái cực của tâm thất:

Trong các nghiên cứu điện sinh lý lâm sàng, ivabradin không có tác dụng trên thời gian dẫn truyền nhĩ – thất hoặc trong thất hoặc chỉnh sửa đoạn QT trên diện tâm đồ.

Với bệnh nhân có rối loạn chức năng tâm thất trái (phân xuất tống máu của thất trái giữa 30% và 45%), thấy ivabradin không có ảnh hưởng có hại nào đối với phân suất tống máu.

Cơ chế tác dụng:

Ivabradin là chất làm giảm chuyên biệt tần số tim, do tác động ức chế chọn lọc và đặc hiệu dòng If của trung tâm tạo nhịp tim, dòng ion này kiểm soát sự khử cực tâm trương tự phát ở nút xoang và điều hòa tần số tim. Tác dụng trên tim của thuốc là đặc hiệu với nút xoang mà không có ảnh hưởng tới các thời gian dẫn truyền trong nhĩ, nhĩ – thất, trong thất cũng như không có ảnh hưởng tới sự tái cực thất hoặc tới sự co cơ tim.

Ivabradin cũng có thể tương tác với dòng lh ở võng mạc mà rất giống với dòng lf ở tim. Dòng lh này tham gia vào độ phân giải tạm thời của hệ thị giác bằng cách làm giảm đáp ứng của võng mạc với xung ánh sáng chói lọi.

Trong các trường hợp được kích thích (ví dụ: thay đổi nhanh chóng độ sáng) thì việc ivabradin ức chế một phần dòng lh làm nền tảng cho hiện tượng chói sáng có thể gặp ở bệnh nhân. Hiện tượng chói sáng (phosphenes) được mô tả như sự tăng chói sáng tạm thời ở một vùng nhất định của thị trường

4.2. Dược động học

Hấp thu

Ivabradin hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn sau khi uống với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt sau khoảng 1 giờ, nếu uống thuốc khi đói. Sinh khả dụng tuyệt đối của viên nén bao phim là khoảng 40%, do vòng chuyển hóa đầu tiên tại ruột và gan.

Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc khoảng 1 giờ, làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương lên 20 – 30%. Khuyến cáo uống thuốc trong bữa ăn nhằm giúp làm giảm sự thay đổi trong từng cá thể về nồng độ thuốc.

Phân bố

Ivabradin gắn khoảng 70% vào protein huyết tương và thể tích phân bố trong trạng thái ổn định gần 100 lít ở bệnh nhân. Nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống lâu dài liều khuyến cáo (mỗi lần 5mg, ngày 2 lần) là 22 ng/mL (CV = 29%). Nồng độ trung bình trong huyết tương là 10ng/mL ở trạng thái ổn định (CV = 38%).

Chuyển hóa

Ivabradin được chuyển hoá mạnh qua gan và ruột, bằng cách oxy hóa qua duy nhất cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Chất chuyển hóa chính có hoạt tính là dẫn xuất N – Khử Methyl (S 18982) với nồng độ khoảng 40% của hoạt chất ivabradin ban đầu. Sự chuyển hóa của chất chuyển hoá có hoạt tính này cũng qua CYP3A4. Ivabradin có ái lực yếu với CYP 3A4, không ức chế hoặc gây cảm ứng rõ rệt CYP3A4, vì vậy ít có khả năng là ivabradin đã làm thay đổi sự chuyển hoá hoặc các nồng độ trong huyết tương của các cơ chất của CYP3A4. Ngược lại các chất ức chế mạnh CYP3A4 và các chất gây cảm ứng mạnh CYP3A4 lại có thể tác động rõ rệt tới nồng độ của ivabradin trong huyết tương.

Thải trừ

Ivabradin đào thải với thời gian bán thải chính là 2 giờ (70 – 75% của diện tích dưới đường cong) trong huyết tương, còn thời gian bán thải có hiệu lực là 11 giờ. Độ thanh lọc tổng quát là khoảng 400ml/phút và độ thanh lọc qua thận khoảng 70ml/phút. Đào thải của các chất chuyển hóa qua phân và nước tiểu với lượng tương đương nhau. Khoảng 4% liều uống được thải nguyên vẹn qua nước tiểu.

* Những đối tượng đặc biệt:

Với người cao tuổi: Không có khác biệt về dược động học (diện tích dưới đường cong và nồng độ đỉnh) khi so sánh giữa bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi) hoặc rất cao tuổi (≥ 75 tuổi) với dân số chung.

Suy thận: ảnh hưởng của suy thận (độ thanh thải creatinin từ 15 – 60ml/phút) tới động học của ivabradin là tối thiểu, phù hợp với việc độ thanh lọc ở cầu thận tham gia ít (khoảng 20%) tới sự đào thải toàn thể của các ivabradin và chất chuyển hóa chính S 18982.

Suy gan: với bệnh nhân suy gan nhẹ (độ Child – Pugh tới 7) diện tích dưới đường cong của ivabradin và của chất chuyển hóa chính có hoạt tính cao hơn khoảng 20% so với người có chức năng gan bình thường. Dữ liệu không đủ mạnh để kết luận cho bệnh nhân suy gan vừa. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Bệnh nhi: Dữ liệu dược động học của ivabradin trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự với dược đông học được mô tả trên người lớn tuổi khi áp dụng chế độ chỉnh liều dựa trên tuổi và cân nặng.

Liên quan giữa dược động học/dược lực học (PK/PD):

Phân tích về sự liên quan dược động học/dược lực học cho thấy tần số tim giảm gần như là tuyến tính khi tăng các nồng độ ivabradin và S18982 trong huyết tương cho tới liều 15 – 20mg, mỗi ngày 2 lần. Với liều cao hơn thì sự giảm tần số tim sẽ không còn tỷ lệ thuận với nồng độ ivabradin trong huyết tương và có khuynh hướng đạt bình nguyên. Nồng độ cao của ivabradin có thể gặp khi phối hợp ivabradin với những chất ức chế mạnh CYP3A4 có thể kéo theo giảm tần số tim quá mức, trong khi nguy cơ đó sẽ giảm đi khi phối hợp với chất ức chế vừa phải CYP3A4. Mối quan hệ dược động học/dược lực học của ivabradin trên bệnh nhi có suy tim mạn tính từ 6 tháng tuổi đến dưới 18 tuổi tương tự mối quan hệ dược động học/dược lực học đã dược mô tả ở người lớn.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất cứ tá dược nào của thuốc.
• Tần số tim lúc nghỉ dưới 70 nhịp/phút trước khi điều trị.
• Sốc tim.
• Nhồi máu cơ tim cấp.
• Hạ huyết áp nghiêm trọng (<90/50mmHg).
• Suy gan nặng.
• Rối loạn chức năng nút xoang.
• Block xoang nhĩ.
• Suy tim cấp hoặc không ổn định.
• Phụ thuộc máy tạo nhịp tim (tần số tim phụ thuộc hoàn toàn vào máy tạo nhịp).
• Đau thắt ngực không ổn định.
• Block nhĩ thất độ 3.
• Phối hợp với thuốc ức chế mạnh cytochrom P450 3A4 như các thuốc kháng nấm nhóm azol (ketoconazol, itraconazol), thuốc kháng sinh marolid (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), thuốc ức chế protease HIV (nelfinavir, ritonavir) và nefazodon.
• Phối hợp với verapamil hoặc diltiazem là những thuốc ức chế trung bình CYP3A4 và có đặc tính làm giảm nhịp tim.
• Mang thai, cho con bú và phụ nữ có khả năng có thai không sử dụng các biện pháp tránh thai thích hợp.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Thiếu lợi ích về kết quả lâm sàng trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mãn tính có triệu chứng:

  Ivabradin chỉ được chỉ định điều trị triệu chứng cho bệnh nhân đau thắt ngực ổn định mãn tính do thuốc này không đem tới lợi ích tác động trên tim mạch (ví dụ nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do tim mạch).

• Đo nhịp tim:

  Đo nhịp tim có thể dao động đáng kể theo thời gian, cần cân nhắc tiến hành đo nhịp tim, kiểm soát điện tâm đồ hoặc theo dõi ngoại trú 24 giờ khi xác định tần số tim lúc nghỉ trước khi bắt đầu điều trị bằng ivabradin và khi cân nhắc điều chỉnh liều ở bệnh nhân đang điều trị bằng ivabradin. Việc kiểm soát như vậy cũng có thể áp dụng cho bệnh nhân có tần số tim thấp, đặc biệt khi nhịp tim giảm dưới 50 nhịp/phút, hoặc sau khi giảm liều.

• Rối loạn nhịp tim:

  Ivabradin không hiệu quả trong việc điều trị hoặc phòng ngừa rối loạn nhịp tim và có thể không có tác dụng trong trường hợp loạn nhịp nhanh (ví dụ nhịp tim nhanh thất hoặc trên thất). Ivabradin do đó không được khuyến cáo ở các bệnh nhân rung nhĩ hoặc loạn nhịp tim khác gây cản trở chức năng nút xoang.

  Ở bệnh nhân điều trị bằng ivabradin có sự tăng nguy cơ tiến triển rung nhĩ. Rung nhĩ phổ biến hơn ở bệnh nhân sử dụng đồng thời amiodaron hoặc thuốc chống loạn nhịp mạnh nhóm I. Các bệnh nhân điều trị với ivabradin được khuyến cáo thường xuyên theo dõi lâm sàng sự xuất hiện của rung nhĩ (duy trì hoặc kịch phát), trong đó nên bao gồm theo dõi điện tâm đồ nếu có chỉ định lâm sàng (ví dụ trong trường hợp đau thắt ngực trầm trọng hơn, đánh trống ngực, mạch bất thường). Bệnh nhân cần được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng của rung nhĩ và được khuyến cáo liên hệ với bác sĩ của họ nếu triệu chứng này xảy ra.

  Nếu tình trạng rung nhĩ tiến triển trong quá trình điều trị, cần cân nhắc cẩn thận sự cân bằng giữa lợi ích và nguy cơ của việc tiếp tục điều trị bằng ivabradin. Bệnh nhân suy tim mạn tính có khiếm khuyết về dẫn truyền tâm thất (block nhánh trái, block nhánh phải) và rối loạn đồng bộ tâm thất nên được theo dõi chặt chẽ.

• Sử dụng ở các bệnh nhân block nhĩ thất độ 2:

  Ivabradin không được khuyến cáo cho các bệnh nhân block nhĩ thất độ 2.

• Sử dụng ở các bệnh nhân có tần số tim thấp:

  Ivabradin không được khởi trị ở các bệnh nhân có tần số tim lúc nghỉ trước khi điều trị thấp hơn 70 nhịp/phút.

  Nếu trong quá trình điều trị, tần số tim lúc nghỉ giảm liên tục dưới 50 nhịp/phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc hạ huyết áp, liều điều trị cần phải giảm xuống hoặc ngưng điều trị nếu tần số tim dưới 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng của nhịp tim chậm vẫn tồn tại.

• Phối hợp với thuốc chẹn kênh canxi:

  Sử dụng đồng thời ivabradin với thuốc làm giảm tần số tim thuộc nhóm thuốc chẹn kênh canxi như verapamil hoặc diltiazem là chống chỉ định. Chưa có vấn đề liên quan đến an toàn được ghi nhận khi phối hợp ivabradin với nitrate hoặc thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridin như amlodipin. Hiệu quả hiệp đồng cộng của ivabradin khi phối hợp với thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridin chưa được thiết lập.

• Suy tim mạn tính:

  Bệnh suy tim cần phải ở giai đoạn ổn định trước khi cân nhắc điều trị với ivabradin. Ivabradin nên được sử dụng thận trọng ở các bệnh nhân suy tim NYHA độ IV do dữ liệu còn giới hạn trên những đối tượng này.

• Đột quỵ:

  Không khuyến cáo sử dụng ivabradin ngay sau khi đột quỵ do chưa có dữ liệu cho những trường hợp này.

• Chức năng thị giác:

  Ivabradin ảnh hưởng đến chức năng võng mạc. Cho đến nay, không có bằng chứng về độc tính của ivabradin trên võng mạc, nhưng những ảnh hưởng của việc điều trị dài hạn trên một năm của ivabradin trên chức năng võng mạc hiện tại chưa được biết đến. Việc ngưng điều trị cần được xem xét nếu xảy ra bất kỳ sự suy giảm chức năng thị giác nào. Cần thận trọng ở những bệnh nhân viêm sắc tố võng mạc.

• Bệnh nhân huyết áp thấp:

  Dữ liệu hiện có ở mức giới hạn trên những bệnh nhân huyết áp thấp từ nhẹ đến trung bình, do đó ivabradin cần được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân này. Chống chỉ định dùng ivabradin ở những bệnh nhân hạ huyết áp mức độ nặng (huyết áp < 90/50mmHg).

• Rung nhĩ – Loạn nhịp tim:

  Không có bằng chứng về nguy cơ của nhịp xoang chậm (quá mức) khi bắt đầu sự khử dung dược lý ở những bệnh nhân đang điều trị với ivabradin. Tuy nhiên, do thiếu các dữ liệu mở rộng, việc khử dung không cấp cứu nên được cân nhắc 24 giờ sau liều cuối cùng của ivabradin.

• Sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT:

  Nên tránh sử dụng ivabradin ở các bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc được điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT. Nếu phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng tim mạch.

  Giảm nhịp tim, do ivabradin, có thể làm trầm trọng thêm sự kéo dài khoảng QT, có thể dẫn đến loạn nhịp nghiêm trọng, đặc biệt là xoắn đỉnh.

• Bệnh nhân tăng huyết áp cần phải thay đổi điều trị về huyết áp:

  Trong thử nghiệm SHIFT, nhiều bệnh nhân có cơn tăng huyết áp khi điều trị với ivabradin hơn (7.1%) khi so sánh với bệnh nhân điều trị với giả dược (6.1%). Những giai đoạn này chủ yếu xảy ra thoáng qua trong thời gian ngắn ngay sau khi thay đổi điều trị huyết áp, và không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của ivabradin. Khi thay đổi điều trị trên những bệnh nhân suy tim mạn tính được điều trị với ivabradin, nên theo dõi huyết áp trong khoảng thời gian thích hợp.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Một nghiên cứu thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh nhằm đánh giá ảnh hưởng của ivabradin trên khả năng lái xe cho thấy không có thay đổi nào được ghi nhận. Tuy nhiên, các trường hợp ảnh hưởng đến khả năng lái xe do các tác dụng trên thị giác đã được báo cáo trong khi lưu hành. Ivabradin có thể tạm thời gây ra hiện tượng mắt chói sáng. Khả năng xuất hiện hiện tượng mắt chói sáng nên được lưu ý trong trường hợp lái xe và vận hành máy móc mà cường độ ánh sánh thay đổi đột ngột, đặc biệt lái xe vào ban đêm.

Ivabradin không ảnh hưởng lên khả năng vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Tóm tắt hồ sơ an toàn: Ivabradin đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng với gần 14000 người tham gia.

Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất với ivabradin, hiện tượng chói sáng (phosphenes) và chậm nhịp tim, phụ thuộc liều và liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc.

Phần lớn những tác dụng không mong muốn thường gặp với ivabradin là phụ thuộc liều lượng và có liên quan tới tác dụng dược lý của hoạt chất.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có dữ liệu hoặc dữ liệu hiện có còn giới hạn trong việc sử dụng ivabradin ở phụ nữ mang thai.

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính trên sinh sản. Những nghiên cứu này đã chỉ ra hậu quả gây nhiễm độc thai nhi và quái thai. Những nguy cơ này trên người chưa được biết đến. Do đó, ivabradin là chống chỉ định trong thời gian mang thai.

Cho con bú

Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy ivabradin được bài tiết qua sữa mẹ. Do đó, ivabradin là chống chỉ định trong thời gian cho con bú.

Phụ nữ cần điều trị với ivabradin nên dừng cho con bú, và chọn phương pháp ăn khác cho con.

Khả năng sinh sản

Các nghiên cứu trên chuột cho thấy không có ảnh hưởng trên khả năng sinh sản ở giống dực và giống cái.

5.6. Tương tác thuốc

• Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo:

  Các thuốc kéo dài khoảng QT:

  Các thuốc tim mạch làm kéo dài khoảng QT (ví dụ quinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron).

  Các thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT (ví dụ pimozid, ziprasidon, sertindol, mefloquin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, erythromycin dùng đường tĩnh mạch).

  Nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc tim mạch và thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT với ivabradin do sự kéo dài khoảng QT có thể trầm trọng hơn do giảm tần số tim. Nếu sự phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ chức năng tim mạch.

• Sử dụng đồng thời yêu cầu thận trọng:

  Thuốc lợi tiểu làm giảm kali (thuốc lợi tiểu thiazid và thuốc lợi tiểu quai): hạ kali máu có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim. Do ivabradin có thể gây chậm nhịp tim, kết quả của sự phối hợp hạ kali máu và giảm nhịp tim là một yếu tố nền khởi phát rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt ở các bệnh nhân có hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hay do dùng thuốc.

• Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4):

  Ivabradin được chuyển hóa chỉ bởi CYP3A4 và nó là một chất ức chế rất yếu của cytochrom này. Ivabradin được chứng minh là không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và nồng độ trong huyết tương của các chất nền CYP3A4 khác (các chất ức chế nhẹ, vừa và mạnh). Các chất ức chế và các chất gây cảm ứng CYP3A4 tương tác với ivabradin và ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và dược động học của ivabradin một cách đáng kể trên lâm sàng. Các nghiên cứu về tương tác thuốc – thuốc đã cho thấy các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ ivabradin trong huyết tương, trong khi các chất gây cảm ứng làm giảm nồng độ này. Tăng nồng độ của ivabradin trong huyết tương có thể liên quan đến nguy cơ chậm nhịp tim quá mức.

• Sử dụng đồng thời là chống chỉ định:

  Phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhóm azol (ketoconazol, itraconazol), thuốc kháng sinh macrolid (clarithromycin, erythromycin đường uống, josamycin, telithromycin), các chất ức chế HIV protease (nelfinavir, ritonavir) và nefazodon là chống chỉ định. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazol (200mg một lần mỗi ngày) và josamycin (1g hai lần mỗi ngày) làm tăng nồng độ ivabradin trong huyết tương lên 7 đến 8 lần.

  Các chất ức chế trung bình CYP3A4: các nghiên cứu đặc hiệu về tương tác thuốc tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đã chứng minh sự phối hợp ivabradin với các thuốc làm giảm tần số tim diltiazem hoặc verapamil dẫn đến kết quả làm tăng nồng độ ivabradin (tăng 2 đến 3 lần diện tích dưới đường cong (AUC)) và làm giảm tần số tim thêm 5 nhịp/phút. Việc sử dụng đồng thời ivabradin với những thuốc này là chống chỉ định.

• Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo:

  Nước ép bưởi chùm: nồng độ ivabradin tăng 2 lần khi sử dụng cùng với nước ép bưởi chùm. Do đó nên tránh sử dụng nước ép bưởi chùm trong quá trình điều trị với ivabradin.

• Sử dụng đồng thời yêu cầu thận trọng:

  Các chất ức chế trung bình CYP3A4: sử dụng đồng thời ivabradin với các chất ức chế trung bình CYP3A4 khác (ví dụ fluconazol) có thể được cân nhắc ở liều khởi đầu 2.5mg hai lần mỗi ngày và nếu tần số tim lúc nghỉ trên 70 nhịp/phút, với sự giám sát tần số tim.

  Các chất gây cảm ứng CYP3A4: Các chất gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ rifampicin, barbiturat, phenytoin, Hypericum perforatum [St John’s Wort] có thể làm giảm nồng độ và mức độ hoạt động của ivabradin. Việc sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể cần phải điều chỉnh liều của ivabradin. Sử dụng đồng thời ivabradin 10mg hai lần một ngày với St John’s Wort đã cho thấy diện tích dưới đường cong (AUC) của ivabradin giảm một nửa. Sử dụng St John’s Wort nên được giới hạn trong khi điều trị với ivabradin.

• Những phối hợp khác:

  Các nghiên cứu đặc hiệu trên tương tác thuốc – thuốc đã chứng minh không có ảnh hưởng đáng kể nào trên lâm sàng của các thuốc sau trên dược động học và dược lực học của ivabradin: các thuốc ức chế bơm proton (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, các chất ức chế HMG CoA reductase (simvastatin), các thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridin (amlodipin, lacidipin), digoxin và warfarin. Thêm vào đó, không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể nào của ivabradin trên dược động học của simvastatin, amlodipin, lacidipin, trên dược động học và dược lực học của digoxin, warfarin và trên dược lực học của aspirin.

  Trong các thử nghiệm lâm sàng pha III quan trọng những thuốc sau đây đã được thường xuyên phối hợp với ivabradin mà không có nghi ngại nào liên quan đến các vẫn đề về an toàn: các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin II, thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu, thuốc kháng aldosteron, nitrate tác dụng nhanh và tác dụng kéo dài, các thuốc ức chế enzym khử HMG CoA, các thuốc nhóm fibrat, thuốc ức chế bơm proton, thuốc đái tháo đường dạng uống, aspirin và các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Quá liều có thể dẫn đến nhịp chậm nghiêm trọng và kéo dài.

Xử trí 

Nhịp chậm nghiêm trọng cần được điều trị triệu chứng tại chuyên khoa sâu. Trong trường hợp nhịp chậm kèm theo kém dung nạp về huyết đọng, có thể cần cân nhắc điều trị triệu chứng, bao gồm thuốc kích thích beta tiêm tĩnh mạch như isoprenalin. Nếu cần, có thể tạm thời đặt máy tạo nhịp.