Thuốc uống Posaconazol - Thuốc chống nấm

Thuốc uống Posaconazol - Thuốc chống nấm

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Posaconazol

Tên biệt dược thường gặp: Noxafil

2. Dạng bào chế

Hỗn dịch uống Posaconazol 40mg/ml 

Viên nén Posaconazol 100 mg

3. Chỉ định

• Nhiễm Candida vùng hầu họng, bao gồm cả những bệnh nhân kháng trị với itraconazol và fluconazol. Kháng trị được định nghĩa là sự tiến triển của tình trạng nhiễm trùng hay tình trạng không cải thiện sau tối thiểu 7 ngày điều trị với liều điều trị kháng nấm hiệu quả.
• Nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với amphotericin B, itraconazol hoặc voriconazol hoặc ở bệnh nhân không dung nạp những thuốc này. Kháng trị được định nghĩa là nhiễm nấm tiến triển hoặc không cải thiện sau tối thiểu 7 ngày điều trị trước đó với các liều điều trị của liệu pháp kháng nấm có hiệu quả. 
• Bệnh nấm Candida thực quản hoặc nhiễm nấm Candida huyết ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với amphotericin B, fluconazol hoặc itraconazol hoặc ở bệnh nhân không dung nạp những thuốc này. Kháng trị được định nghĩa là nhiễm nấm tiến triển hoặc không cải thiện sau một thời gian điều trị tối thiểu (nhiễm nấm huyết dai dẳng: 3 ngày; nhiễm nấm không vào máu: 7 ngày; bệnh nấm Candida thực quản: 14 ngày) với các liều điều trị của liệu pháp kháng nấm có hiệu quả. 
• Nhiễm nấm Fusarium, nhiễm nấm Zygomycetes, bệnh nấm Cryptococcus, bệnh nấm màu và u nấm ở những bệnh nhân mắc bệnh kháng trị với các thuốc khác hoặc những bệnh nhân không dung nạp với các thuốc khác.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc kháng nấm

Posaconazol là thuốc ức chế mạnh enzym lanosterol 14α-demethylase là enzym xúc tác một bước quan trọng trong quá trình sinh tổng hợp ergosterol của vách TB nấm.

Trên in vitro và trong các trường hợp nhiễm nấm trên lâm sàng, posaconazol đã cho thấy có hoạt tính chống lại các vi sinh vật sau: 

• Các loài Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), các loài Candida (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii và các loài Alternaria, Exophiala, Fusarium, Ramichloridium, Rhizomucor, Mucor và Rhizopus. 
• Các nấm men và nấm mốc sau: Candida dubliniensis, C. famata, C. guilliermondii, C. lusitaniae, C. kefyr, C. rugosa, C. tropicalis, C. zeylanoides, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis, Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, các loài Pichia, Trichosporon, Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, các loài Absidia, Apophysomyces, Bipolaris, Curvularia, Microsporum, Paecilomyces, Penicillium và Trichophyton. Tuy nhiên, độ an toàn và hiệu quả của posaconazol trong điều trị các trường hợp nhiễm nấm trên lâm sàng do các vi sinh vật này chưa được xác định trong các thử nghiệm lâm sàng.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Hỗn dịch uống posaconazol được hấp thu với trung vị thời gian đạt được nồng độ cao nhất trong huyết tương (tmax) là 3 giờ (ở bệnh nhân) và 5 giờ (ở người tình nguyện khỏe mạnh). Dược động học của hỗn dịch uống posaconazol là tuyến tính sau khi dùng đơn liều và đa liều lên đến 800mg. Không quan sát thấy tăng thêm mức tiếp xúc khi dùng các liều hỗn dịch uống cao hơn 800mg/ngày đối với bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh. Không có ảnh hưởng nào của độ pH thay đổi trên sự hấp thu của hỗn dịch uống posaconazol.

Phân bố

Hỗn dịch uống posaconazol có thể tích phân bố biểu kiến lớn (1,774 lít) cho thấy sự thâm nhập mạnh vào các mô ngoại biên. Posaconazol gắn kết cao với protein (> 98%), chủ yếu với albumin huyết thanh.

Chuyển hóa

Posaconazol không có bất kỳ chất chuyển hóa chính nào trong tuần hoàn và nồng độ của nó cũng ít bị thay đổi bởi các thuốc ức chế enzym CYP450. Trong số các chất chuyển hóa trong tuần hoàn, đa số là các chất liên hợp glucuronid của posaconazol và chỉ quan sát thấy một lượng nhỏ chất chuyển hóa oxy hóa (qua trung gian CYP450). Các chất chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu và phân chiếm khoảng 17% liều dùng được đánh dấu phóng xạ.

Thải trừ

Hỗn dịch uống posaconazol được đào thải chậm với thời gian bán thải trung bình (t1/2) là 35 giờ (từ 20-66 giờ) và độ thanh thải toàn thân biểu kiến (CI/F) là 32 lít/giờ. Posaconazol bài tiết phần lớn qua phân (77% của liều đánh dấu phóng xạ) với thành phần chính thải trừ như thuốc gốc (66% của liều đánh dấu phóng xạ). Phần nhỏ thuốc được thanh thải qua thận với 14% của liều đánh dấu phóng xạ (< 0,2% liều đánh dấu phóng xạ là thuốc gốc). Trạng thái ổn định đạt được sau 7 đến 10 ngày dùng đa liều.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

• Ở những bệnh nhân đã biết quá mẫn với posaconazol hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, chống chỉ định dùng đồng thời các cơ chất của CYP3A4 như terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid hoặc quinidin với posaconazol vì điều này có thể gây tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc này, dẫn đến kéo dài khoảng QT và trong trường hợp hiếm gây xoắn đỉnh (torsade de pointes).
• Chống chỉ định dùng đồng thời với các thuốc ức chế HMG-CoA reductase chủ yếu chuyển hóa qua CYP3A4 vì sự tăng nồng độ trong huyết tương của những thuốc này có thể dẫn đến tiêu cơ vân. 
• Mặc dù chưa được nghiên cứu in vitro hoặc in vivo, posaconazol có thể làm tăng nồng độ alkaloid nấm cựa gà dẫn đến ngộ độc nấm cựa gà. Chống chỉ định dùng đồng thời posaconazol và alkaloid nấm cựa gà.

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Quá mẫn: Không có thông tin về nhạy cảm chéo giữa posaconazol và các thuốc chống nấm nhóm azol khác. 
• Độc tính với gan: Đã có một ít các trường hợp về các phản ứng ở gan trong các thử nghiệm lâm sàng (như tăng nhẹ đến trung bình về ALT, AST, phosphatase kiềm, bilirubin toàn phần và/hoặc viêm gan trên lâm sàng). Tăng các xét nghiệm chức năng gan thường có thể hồi phục khi ngừng điều trị và trong một vài trường hợp các xét nghiệm này trở về bình thường mà không cần ngừng điều trị. Trong trường hợp hiếm gặp, đã có báo cáo phản ứng ở gan nặng hơn (kể cả trường hợp tiến triển dẫn đến tử vong) ở những bệnh nhân có các tình trạng nội khoa nghiêm trọng từ trước (như bệnh máu ác tính) trong thời gian điều trị bằng posaconazol. 
• Kéo dài khoảng QT: Một số thuốc nhóm azol có liên quan với sự kéo dài khoảng QT. Kết quả từ nhiều phân tích điện tâm đồ theo thời gian ở những người tình nguyện khỏe mạnh không cho thấy bất kỳ sự gia tăng nào về giá trị trung bình của khoảng QTc. Tuy nhiên, không nên dùng posaconazol với những thuốc đã biết kéo dài khoảng QTc và được chuyển hóa qua CYP3A4.

5.4. Tác dụng không mong muốn

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Chưa có đầy đủ thông tin về việc sử dụng posaconazol cho phụ nữ mang thai. Những nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với sinh sản. Posaconazol đã cho thấy gây ra dị dạng bộ xương trên chuột cống ở mức tiếp xúc thấp hơn mức tiếp xúc đạt được khi dùng liều điều trị ở người. Trên thỏ, posaconazol gây độc cho phôi ở các mức tiếp xúc cao hơn mức đạt được khi dùng liều điều trị. Chưa rõ nguy cơ có thể có đối với người. Không được dùng posaconazol trong thời kỳ mang thai trừ khi lợi ích cho người mẹ vượt trội nguy cơ có thể có đối với thai.

Cho con bú

Posaconazol được bài tiết vào sữa của chuột cống cho con bú. Chưa có nghiên cứu về sự bài tiết của posaconazol vào sữa mẹ. Không nên dùng posaconazol ở phụ nữ cho con bú trừ khi lợi ích cho người mẹ vượt trội nguy cơ có thể có đối với trẻ.

5.6. Tương tác thuốc

• Rifabutin (300mg, 1 lần/ngày) làm giảm Cmax (nồng độ tối đa trong huyết tương) của posaconazole 43% và giảm AUC (diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian) của posaconazol 49%. Nên tránh dùng đồng thời posaconazol và rifabutin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ. 
• Phenytoin (200mg, 1 lần/ngày) làm giảm Cmax của posaconazol 41% và giảm AUC của posaconazol 50%. Nên tránh dùng đồng thời posaconazol và phenytoin trừ khi lợi ích đối với bệnh nhân vượt trội nguy cơ. 
• Cimetidin (400mg 2 lần một ngày) làm giảm Cmax và AUC của posaconazol (200mg QD) khoảng 39%. Việc dùng đồng thời posaconazol và cimetidin nên tránh trừ khi lợi ích điều trị vượt trên nguy cơ do việc dùng đồng thời gây nên.

5.7. Quá liều

Chưa có báo cáo về quá liều. Posaconazol không được loại bỏ bằng thẩm tách máu. Nếu xảy ra quá liều cần theo dõi và điều trị triệu chứng.