Thuốc viên Gemfibrozil - Thuốc hạ lipid máu

Thuốc viên Gemfibrozil - Thuốc hạ lipid máu

Thông tin dành cho chuyên gia

1. Tên hoạt chất

Gemfibrozil

Tên biệt dược thường gặp: Lopid, Lopigim, Brezimed, Molid, SaVi Gemfibrozil, Pygemxil, Gemfibstad, Lipiden, Hipolixan, Yolab, Ipolipid, Poli-Fibrozil, Topifix, Utoma, Lipofor, Brozil,...

2. Dạng bào chế

Dạng bào chế: Viên nén, viên nang.

Các loại hàm lượng: 

• Viên nang: 300 mg;
• Viên nén: 600 mg.

3. Chỉ định

Gemfibrozil là một thuốc điều hòa lipid, được chỉ định cho các trường hợp sau:

• Phòng ngừa tiên phát bệnh mạch vành (CHD) và nhồi máu cơ tim (MI) ở bệnh nhân tăng cholesterol máu, rối loạn lipid máu hỗn hợp và tăng triglycerid máu, tương ứng với các nhóm IIa, Ilb và IV theo phân loại cùa Fredrickson.
• Điều trị các thể rối loạn lipid máu khác.
• Rối loạn lipid máu nhóm III và V theo phân loại Fredrickson.
• Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân bị bệnh đái tháo đường.
• Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân bị bệnh U vàng.
• Điều trị cho các bệnh nhân người lớn có nồng độ triglycerid tăng cao trong huyết tương (tăng lipid máu nhóm IV và V), có nguy cơ viêm tụy và không đáp ứng đầy đủ với chế độ ăn xác định để kiểm soát chúng.

4. Dược lực và dược động học

4.1. Dược lực

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị mỡ máu.

Gemfibrozil là một chất tương tự acid fibric không có halogen và là thuốc chống tăng lipid huyết. Gemfibrozil làm giảm nồng độ lipoprotein giàu triglycerid, như VLDL (lipoprotein tỷ trọng rất thấp), tăng nhẹ nồng độ HDL (lipoprotein tỷ trọng cao) và có tác dụng khác nhau trên LDL (lipoprotein tỷ trọng thấp). Tác dụng trên nồng độ VLDL có thể chủ yếu do tăng hoạt tính của lipoprotein lipase, đặc biệt trong cơ, dẫn đến tăng thủy phân lượng triglycerid trong VLDL và tăng dị hóa VLDL. Gemfibrozil làm giảm thu nhận acid béo và ức chế tạo VLDL ở gan. Gemfibrozil còn làm thay đối thành phần của VLDL do làm giảm sản sinh ở gan apoC-III là chất ức chế hoạt tính của lipoprotein lipase và cũng làm giảm tống hợp triglycerid trong VLDL ở gan.

Cùng với tác dụng trên lipid máu, gemfibrozil còn có tác dụng giảm kết tập tiểu cầu, nên làm giảm nguy cơ về bệnh tim mạch. Tác dụng lâm sàng của gemfibrozil hoặc của bất cứ thuốc thuộc dẫn xuất acid fibric nào khác trên nồng độ lipoprotein phụ thuộc vào tình trạng ban đầu của lipoprotein tùy theo tăng hoặc không tăng lipoprotein huyết. Người tăng lipid máu đồng hợp tử apoE₂/ apoE₂ đáp ứng tốt nhất với liệu pháp gemfibrozil. Nồng độ cao triglycerid và cholesterol có thể giảm mạnh, bệnh u vàng phát ban nhiều cục và u vàng gan bàn tay có thể giảm hoàn toàn. Thuốc có tác dụng tốt trên đau thắt ngực và đi cách hồi.

Liệu pháp gemfibrozil ở người tăng triglycerid huyết nhẹ (ví dụ, triglycerid < 400 mg/dl) tức 4,5 mmol/lít thường gây giảm nồng độ triglycerid 50% hoặc hơn và tăng nồng độ HDL cholesterol 15% đến 25%, đặc biệt ở người tăng lipid huyết kết hợp có tính gia đình. Gemfibrozil có tác dụng tốt ở người tăng triglycerid huyết nặng và có hội chứng vi thể dưỡng chấp (chylomicron) huyết. Trong khi liệu pháp đầu tiên là phải loại trừ chất béo khỏi chế độ ăn với mức tối đa có thể được, thì gemfibrozil giúp vừa làm tăng hoạt tính của lipoprotein lipase vừa làm giảm tống hợp triglycerid ở gan. Ớ người bệnh này, liệu pháp duy trì với gemfibrozil có thể giữ nồng độ triglycerid dưới 600 đến 800 mg/dl tức 6,8 – 9 mmol/lít để dự phòng biến chứng viêm tụy và u vàng phát ban

Cơ chế tác dụng:

Cơ chế tác dụng của gemfibrozil chưa được thiết lập một cách rõ ràng. Ở người, gemfibrozil ức chế quá trình phân hủy mỡ ở ngoại vi và giảm sự thu gom các acid béo tự do về gan. Gemfibrozil cũng ức chế sự tổng hợp và làm tăng độ thanh thải của apolipoprotein B, một chất mang của lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) dẫn đến giảm sản xuất VLDL. Gemfibrozil làm tăng các tiểu phần lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), HDL2 và HDL3, cũng như apolipoprotein A – I và A – II. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng sự quay vòng và đào thải cholesterol từ gan được tăng lên bởi gemfibrozil. Gemfibrozil là một thuốc điều hòa lipid, làm giảm cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), VLDL, triglycerid và làm tăng HDL cholesterol.

4.2. Dược động học

Hấp thu

Gemfibrozil được hấp thu tốt từ đường tiêu hóa sau khi uống. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng từ 1 đến 2 giờ với thời gian bán hủy trong huyết tương là 1.5 giờ sau khi uống các liều lặp lại. Nồng độ thuốc trong huyết tương tỏ ra tỷ lệ với liều dùng và không có tích lũy thuốc theo thời gian sau khi sử dụng đa liều. Dược động học của gemfibrozil bị ảnh hưởng bởi khoảng cách tương đối giữa thời gian dùng bữa ăn và thời gian uống thuốc. Trong một nghiên cứu, cả tỷ lệ và mức độ hấp thu của thuốc được tăng lên đáng kể khi được uống 0.5 giờ trước bữa ăn. Diện tích dưới đường cong (AUC) trung bình bị giảm khoảng 14% đến 44% khi gemfibrozil được uống sau bữa ăn so với khi được dùng trước bữa ăn 0.5 giờ. Trong một nghiên cứu tiếp theo, tỷ lệ hấp thu của gemfibrozil đạt được tối đa khi được dùng trước bữa ăn 0.5 giờ với nồng độ đỉnh Cmax lớn hơn từ 50% đến 60% so với khi được dùng cùng với bữa ăn hoặc khi đói. Trong nghiên cứu này, không thấy có ảnh hưởng đáng kể của khoảng cách tương đối giữa thời gian dùng bữa ăn và thời gian uống thuốc lên diện tích dưới đường cong (AUC) (xem phần Liều dùng và phương pháp sử dụng).

Phân bố

Thuốc phân bố rộng và nồng độ trong gan, thận và ruột cao hơn nồng độ trong huyết tương. 

Thể tích phân bố: 0,14±0,03 lít/kg.

Gemfibrozil có tỷ lệ gắn kết cao với protein huyết tương, và có khả năng tương tác tranh chấp với các thuốc khác (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).

Chuyển hóa

Gemfibrozil bị oxy hóa một nhóm methyl ở vòng để tạo thành lần lượt một chất chuyển hóa hydroxymethyl và một chất chuyển hóa carboxyl.

Thải trừ

Xấp xỉ 70% liều sau khi uống ở người được đào thải qua nước tiểu, chủ yếu dưới dạng liên kết với glucuronid, chỉ dưới 2% được đào thải dưới dạng gemfibrozil chưa biến đổi. 6% của liều dùng được phát hiện ở trong phân.

5. Lâm sàng

5.1. Liều dùng

5.2. Chống chỉ định

• Chống chỉ định gemfibrozil ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan, thận nặng, bệnh túi mật tồn tại từ trước, và ở các bệnh nhân quá mẫn với gemfibrozil hay bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil với repaglinid.
• Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil với simvastatin (xem phần Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng, Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

5.3. Thận trọng

Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp: 

• Gây sỏi mật

  Gemfibrozil có thể làm tăng bài tiết cholesterol vào trong mật, gây tăng nguy cơ hình thành sỏi mật. Nếu nghi ngờ sỏi mật, cần chỉ định các xét nghiệm về túi mật. Nếu phát hiện sỏi mật cần ngừng điều trị với gemfibrozil. Đã có báo cáo về các trường hợp bị sỏi mật khi điều trị với gemfibrozil.

• Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế men khử HMG – CoA (statin)

  Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil với simvastatin. Đã có báo cáo về các trường hợp viêm cơ nặng với creatin kinase (CK) tăng cao đáng kể và myoglobin niệu (tiêu huỷ cơ vân) khi sử dụng đồng thời gemfibrozil với các chất ức chế men khử HMG – CoA. Ở phần lớn các đối tượng không có đáp ứng tốt trên lipid đối với cả hai nhóm thuốc khi dùng riêng rẽ, thì lợi ích có thể của việc điều trị kết hợp gemfibrozil và các chất ức chế men khử HMG – CoA không lớn hơn so với nguy cơ mắc phải bệnh cơ nặng, tiêu hủy cơ vân, và suy thận cấp (xem phần Chống chỉ định, Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác).

• Sử dụng đồng thời với các thuốc chống đông

  Cần thận trọng khi sử dụng warfarin đồng thời với gemfibrozil. Nên giảm liều warfarin để duy trì thời gian prothrombin ở mức mong muốn nhằm ngăn ngừa các biến chứng chảy máu. Xác định thời gian prothrombin thường xuyên là cần thiết cho đến khi khẳng định được rõ ràng thời gian prothrombin đã ổn định.

• Ảnh hưởng trên các xét nghiêm sinh hoá

  Các xét nghiệm thể hiện chức năng gan (LFT) tăng như tăng transaminase gan (aspartat transaminase [AST; serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT)] và alanin aminotransferase [ALT; serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT)]), tăng phosphatase kiềm, tăng lactat dehydrogenase (LDH), tăng CK và tăng bilirubin đã được báo cáo (hiếm gặp) trong quá trình sử dụng gemfibrozil. Các chỉ số này thường trở lại bình thường sau khi ngừng điều trị với gemfibrozil. Do đó, cần theo dõi định kỳ chức năng gan và ngừng điều trị với gemfibrozil nếu các kết quả xét nghiệm bất thường tồn tại dai dẳng.

• Ảnh hưởng trên trên hệ tạo máu

  Thỉnh thoảng quan sát thấy có hiện tượng giảm nhẹ hemoglobin, hematocrit, và bạch cầu khi khởi đầu điều trị với gemfibrozil. Tuỵ nhiên các chỉ số này sẽ ổn định trong quá trinh điều trị lâu dài. Đã có báo cáo (hiếm gặp) thiếu máu trầm trọng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu tăng bạch cầu ái toan và giảm sản tủy xương. Do đó, cần xét nghiệm số lượng tế bào máu định kỳ trong vòng 12 tháng đầu sử dụng gemfibrozil.

• Thông tin dành cho bệnh nhân

  Bệnh nhân cần được hướng dẫn để thông báo cho bác sỹ biết nếu đang mang thai, cho con bú hoặc có ý định có thai.

  Bệnh nhân đang sử dụng gemfibrozil cần được hướng dẫn về tầm quan trọng của việc uống thuốc theo phác đồ đã được chỉ định, tầm quan trọng của các xét nghiệm theo dõi các chỉ số lipid và báo cáo các tác dụng phụ gặp phải trong quá trình điều trị.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Cần thận trọng khi sử dụng cho các đối tượng lái xe và vận hành máy móc.

5.4. Tác dụng không mong muốn

ADR của gemfibrozil nói chung ít gặp và nhẹ, tuy nhiên, vì có những điểm giống nhau về hóa học, dược lý và lâm sàng với clofibrat, nên gemfibrozil có thể có cùng ADR như clofibrat. Những ADR thường gặp của gemfibrozil ở đường tiêu hóa đôi khi khá nặng đến mức phải ngừng thuốc.

Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau: 

• (1) Rất phổ biến: ≥1/10; 
• (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10; 
• (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100; 
• (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000; 
• (5) Rất hiếm: <1/10.000; 
• (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú

Thai kỳ

Không có các nghiên cứu đầy đủ và được kiểm chứng tốt trên phụ nữ có thai. Chỉ nên sử dụng gemfibrozil trong thời kỳ mang thai cho những bệnh nhân mà ở họ những lợi ích điều trị mang lại lớn hơn những nguy cơ đối với bệnh nhân hoặc đối với thai nhi.

Cho con bú

Tính an toàn ở các bà mẹ đang trong thời kỳ cho con bú chưa được thiết lập. Chưa biết gemfibrozil có bài tiết vào trong sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, do có nhiều thuốc có khả năng bài tiết vào trong sữa mẹ, nên bệnh nhân cần dừng cho con bú trước khi bắt đầu điều trị với gemfibrozil.

Khả năng sinh sản

Giảm khả năng sinh sản của nam giới có thể đảo ngược đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu về độc tính sinh sản ở chuột.

5.6. Tương tác thuốc

• Các thuốc chống đông: Cần thận trọng khi sử dụng warfarin đồng thời với gemfibrozil. Nên giảm liều warfarin để duy trì thời gian prothrombin ở mức mong muốn nhằm ngăn ngừa các biến chứng chảy máu. Xác định thời gian prothrombin thường xuyên là cần thiết cho đến khi khẳng định được rõ ràng thời gian prothrombin đã ổn định.
• Các thuốc ức chế men khử HMG – CoA: Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil với simvastatin. Đã có báo cáo về các trường hợp viêm cơ nặng và myoglobin niệu (tiêu hủy cơ vân) khi sử dụng đồng thời gemfibrozil với các thuốc ức chế men khử HMG – CoA (xem phần Chống chỉ định, Cảnh báo và thận trọng đặc biệt khi sử dụng).
• Nhựa gắn acid mật: Sinh khả dụng của gemfibrozil có thể giảm khi dùng đồng thời với các thuốc gây ngưng kết acid mật như colestipol. Nên sử dụng các thuốc này cách xa nhau ít nhất 2 giờ.
• Repaglinid: Trên người tình nguyện khoẻ mạnh, việc dùng đồng thời với gemfibrozil làm tăng nồng độ repaglinid trong huyết thanh và kéo dài tác dụng hạ đường huyết. Chống chỉ định dùng đồng thời gemfibrozil và repaglinid do làm tăng nguy cơ hạ đường huyết nghiêm trọng (xem phần Chống chỉ định).
• Colchicin: Dùng đồng thời colchicin và gemfibrozil có thể gây tăng nguy cơ độc tính trên thần kinh cơ và tiểu cơ vân. Nguy cơ này có thể tăng ờ bệnh nhân lớn tuổi và bệnh nhân rối loạn chức năng gan hoặc thận. Các triệu chứng thường kéo dài từ 1 tuần đến vài tháng sau khi dừng điều trị với colchicin. Nên theo dõi về mặt lâm sàng và sinh học, đặc biệt khi bắt đầu điều trị kết hợp.

5.7. Quá liều

Các triệu chứng

Sử dụng quá liều đã được báo cáo với gemfibrozil. Các triệu chứng được báo cáo khi sử dụng quá liều là đau bụng co thắt, xét nghiệm chức năng gan bất thường, tiêu chảy, tăng creatin phosphokinase (CPK), đau khớp và cơ, buồn nôn và nôn. Các bệnh nhân này đã hồi phục hoàn toàn.

Xử trí 

Cần tiến hành các biện pháp hỗ trợ giảm nhẹ triệu chứng nếu gặp các trường hợp quá liều.