Viên nén Acenocoumarol - Thuốc chống huyết khối
Thông tin dành cho chuyên gia
Acenocoumarol là một loại thuốc chống đông máu được sử dụng để phòng ngừa các bệnh huyết khối tắc mạch trong nhồi máu và các cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua, cũng như quản lý huyết khối tĩnh mạch sâu và nhồi máu cơ tim. |
Nguồn gốc: Acenocoumarol là một dẫn xuất coumarin được sử dụng làm thuốc chống đông máu. Các dẫn xuất coumarin ức chế quá trình khử vitamin K bởi enzym K reductase. Điều này ngăn cản quá trình cacboxyl hóa của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K, II, VII, IX và X, và cản trở quá trình đông máu. Hematocrit, huyết sắc tố, tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế và bảng gan cần được theo dõi. Bệnh nhân đang dùng acenocoumarol bị cấm cho máu.
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Acenocoumarol
Tên biệt dược thường gặp: ACM Control, Azenmarol, Tegrucil, Aceronko, Darian, Vincerol, Acenocoumarol-VNP (SPM), Darius, Mini-Sintrom, Sintrom
2. Dạng bào chế
Dạng bào chế: Viên nén.
Các loại hàm lượng:
Viên nén 1 mg và 4 mg (viên nén 4 mg có thể bẻ thành 4 phần).
3. Chỉ định
- Bệnh tim gây tắc mạch: Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch do rung nhĩ, bệnh van hai lá, van nhân tạo.
- Nhồi máu cơ tim: Dự phòng biến chứng huyết khối tắc mạch trong nhồi máu cơ tim biến chứng như huyết khối trên thành tim, rối loạn chức năng thất trái nặng, loạn động thất trái gây tắc mạch khi điều trị tiếp thay cho heparin; Dự phòng tái phát nhồi máu cơ tim khi không dùng được aspirin.
- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạch phổi và dự phòng tái phát khi thay thế tiếp cho heparin.
- Dự phòng huyết khối tĩnh mạch, nghẽn mạch phổi trong phẫu thuật khớp háng.
- Dự phòng huyết khối trong ống thông.
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Thuốc chống đông máu nhóm kháng vitamin K.
Acenocoumarol là một kháng vitamin K. Những thuốc này can thiệp vào cơ chế khử vitamin K ở gan. Vitamin K dạng khử là đồng yếu tố của một carboxylase để chuyển acid glutamic thành acid gamma-carboxyglutamic. Bốn yếu tố đông máu (yếu tố II, VII, IX, X) và hai chất ức chế (protein C và S) có các nhóm gamma-carboxyglutamic cần thiết để gắn lên các bề mặt phospholipid để xúc tác các tương tác của chúng.
Như vậy là các dẫn chất coumarin kháng vitamin K có tác dụng chống đông máu gián tiếp bằng cách ngăn cản sự tổng hợp các dạng hoạt động của các yếu tố đông máu trên (II, VII, IX, X).
Sau khi uống acenocoumarol, tác dụng đối với thời gian prothrombin kéo dài thường đạt tối đa trong vòng từ 24 đến 48 giờ, tùy thuộc liều dùng. Sau khi ngừng thuốc 48 giờ, thời gian prothrombin trở về mức trước khi dùng thuốc.
Sau khi uống, nói chung, các dẫn chất coumarin kháng vitamin K gây hạ prothrombin máu trong vòng 36 đến 72 giờ. Cân bằng điều trị bằng thuốc kháng vitamin K đòi hỏi nhiều ngày. Sau khi ngừng thuốc, tác dụng chống đông máu còn có thể kéo dài thêm 2 – 3 ngày. Thuốc có thể hạn chế được sự phát triển của các cục huyết khối đã có trước và ngăn ngừa được các triệu chứng huyết khối tắc mạch thứ phát, tuy không có tác dụng tiêu huyết khối trực tiếp vì không đảo ngược được thương tổn của mô bị thiếu máu cục bộ.
So với warfarin và phenprocoumon, acenocoumarol có lợi thế là thời gian tác dụng ngắn hơn.
Cơ chế tác dụng:
Acenocoumarol là một dẫn chất coumarin kháng vitamin K. Những thuốc này ức chế enzym vitamin K epoxid reductase, dẫn tới ngăn cản quá trình chuyển acid glutamic thành acid gamma- carboxyglutamic của các protein tiền thân của các yếu tố đông máu II, VII, IX, X.
4.2. Dược động học
Hấp thu
Acenocoumarol được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá. Sinh khả dụng đường uống đạt 60%. Một phần đáng kể đồng phân S(-)- acenocoumarol qua chuyển hóa bước đầu tại gan, trong khi sinh khả dụng của đồng phân R(+)-acenocoumarol là 100%
Phân bố
Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (99%). Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt trong vòng 1 – 3 giờ. Thể tích phân bố 0,16 – 0,34 lít/kg. Acenocoumarol qua nhau thai và một phần nhỏ được phát hiện trong sữa mẹ.
Chuyển hóa
Acenocoumarol bị chuyển hoá ở gan bởi hệ enzym cytochrom P450 (isoenzym CYP2C9 chuyển hóa đồng phân S, đồng phân R bị chuyển hóa bởi một số isoenzym khác) thành các chất chuyển hóa amin và acetamid không có hoạt tính. Một vài chất chuyển hóa khác như diastereoisometric alcohol và chất chuyển hóa hydroxyl có thể có hoạt tính.
Các nhà lâm sàng cần biết khả năng một số người bệnh nhạy cảm cao với acenocoumarol do tính đa hình của ty lạp thể ở gan, và có thể phải giảm liều ở người bệnh đó.
Thải trừ
Nửa đời thải trừ của acenocoumarol khoảng 8 – 11 giờ.
Thuốc đào thải chủ yếu qua nước tiểu (60% trong khoảng 1 tuần) ở dưới dạng chuyển hóa và một phần qua phân (29% trong khoảng 1 tuần).
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
Liều dùng này áp dụng với dạng viên nén 1 mg và 4 mg (viên nén 4 mg có thể bẻ thành 4 phần).
- Liều uống thông thường: Trong ngày đầu là 4 mg/ngày, ngày thứ 2 là 4 – 8 mg/ngày.
- Liều duy trì từ 1 – 8 mg/ngày tùy theo đáp ứng sinh học. Việc điều chỉnh thường tiến hành từng nấc 1 mg. Acenocoumarol thường được uống một lần vào cùng một thời điểm mỗi ngày.
Theo dõi sinh học và điều chỉnh liều
- Xét nghiệm sinh học thích hợp là đo thời gian prothrombin (PT) biểu thị bằng tỷ số chuấn hóa quốc tế INR. Thời gian prothrombin cho phép thăm dò các yếu tố II, VII, X là những yếu tố bị giảm bởi thuốc kháng vitamin K. Yếu tố IX cũng bị giảm bởi thuốc kháng vitamin K, nhưng không được thăm dò bởi thời gian prothrombin. INR là một cách biểu thị thời gian Quick có tính đến độ nhạy của thuốc thử (thromboplastin) dùng để làm xét nghiệm, nên giảm được những thay đổi thất thường giữa các labo.
- Khi không dùng thuốc kháng vitamin K, INR ở người bình thường là 1. Khi dùng thuốc trong những tình huống dưới đây, trong đa số trường hợp đích INR cần đạt là 2,5, dao động trong khoảng 2 và 3. INR dưới 2 phản ánh dùng thuốc chống đông máu chưa đủ. INR trên 3 là dùng thừa thuốc. INR trên 5 là có nguy cơ chảy máu.
Nhịp độ kiểm tra sinh học:
- Lần kiểm tra đầu tiên tiến hành 48 giờ ± 12 giờ sau lần uống thuốc kháng Vitamin K đầu tiên để phát hiện sự tăng nhạy cảm của cá nhân. Nếu INR trên 2, báo hiệu sẽ quá liều khi cân bằng, vì vậy phải giảm bớt liều. Những lần kiểm tra sau tiến hành hàng ngày hoặc cách nhật cho tới khi INR ổn định, sau đó cách xa dần tùy theo đáp ứng, dài nhất là 12 tuần một lần. Cân bằng điều trị đôi khi chỉ đạt sau nhiều tuần. Sau mỗi lần thay đổi liều, phải kiểm tra INR 1 – 2 ngày sau đó và nhắc lại cho tới khi đạt ổn định.
- Nhìn chung, INR từ 2 – 3 được khuyến cáo để phòng hoặc điều trị huyết khối tắc tĩnh mạch, bao gồm nghẽn mạch phổi, rung nhĩ, bệnh van tim, hoặc van sinh học. INR từ 2,5 đến 3,5 được khuyến cáo sau nhồi máu cơ tim, người bệnh van tim cơ học, hoặc ở một số người bệnh có huyết khối hoặc hội chứng kháng phospholipid. INR cao hơn có thể được khuyến cáo cho tắc mạch tái phát.
Liều ở người cao tuổi:
- Liều khởi đầu phải thấp hơn liều người lớn .
- Liều trung bình cân bằng trong điều trị thường chỉ bằng 1/2 tới 3/4 liều người lớn.
Liều dùng cho trẻ em:
- Kinh nghiệm dùng thuốc chống đông uống cho trẻ em còn hạn chế, việc bắt dầu và theo dõi phải tiến hành tại cơ sở chuyên khoa.
- Nên tránh dùng thuốc chống đông uống cho trẻ đang bú dưới 1 tháng tuổi. Liều trung bình khi cân bằng để đạt INR từ 2 đến 3 tuỳ thuộc vào tuổi và cân nặng: ở trẻ em trên 3 tuổi, liều tính theo kg thể trọng gần như của người lớn.
- Liều khởi đầu cho trẻ em tính theo mg/kg/ngày như sau:
. | < 12 tháng | 12 tháng – 3 năm | > 3 năm – 18 tuổi |
Acenocoumarol | 0,14 | 0,08 | 0,05 |
- Nhịp độ uống thuốc, theo dõi INR để điều chỉnh liều hàng ngày cũng tương tự như ở người lớn.
Điều trị nối tiếp heparin – liệu pháp:
- Do tác dụng chống đông máu chậm của các thuốc kháng vitamin K, nên heparin phải được duy trì với liều không đổi trong suốt thời gian cần thiết, nghĩa là cho tới khi INR nằm trong trị số mong muốn 2 ngày liên tiếp. Trong trường hợp có giảm tiểu cầu do heparin, không nên cho kháng vitamin K sớm ngay sau khi ngừng heparin vì có nguy cơ tăng đông máu do protein S (chống đông máu) bị giảm sớm. Chỉ cho kháng vitamin K sau khi đã cho các thuốc kháng thrombin (danaparoid hoặc hirudin).
- Cần dừng thuốc chống đông máu 5 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu ngày trước khi phẫu thuật INR > 1,5 thì cần cho uống vitamin K dạng tiêm 1 – 5 mg. Nếu cầm máu tốt thì có thể cho dùng lại thuốc (acenocoumarol) với liều duy trì bình thường vào tối ngày phẫu thuật hoặc sáng hôm sau.
- Bệnh nhân dừng thuốc trước khi phẫu thuật được coi là có nguy cơ huyết khối cao nên có thể cần hỗ trợ bằng một loại heparin phân tử lượng thấp (dùng với liều điều trị). Cần dừng heparin phân tử lượng thấp ít nhất 24 giờ trước khi phẫu thuật. Nếu phẫu thuật có nguy cơ chảy máu cao, không được dùng lại heparin phân tử lượng thấp trong vòng ít nhất 48 giờ sau phẫu thuật.
- Bệnh nhân đang dùng thuốc (acenocoumarol) cần phẫu thuật gấp mà có thể chậm lại khoảng 6 – 12 giờ thì có thể cho tiêm tĩnh mạch 5 mg vitamin K để đảo ngược tác dụng chống đông. Nếu không thể trì hoãn thì phải cho dùng cả vitamin K tiêm và hỗn hợp prothrombin khô (ví dụ 25 đơn vị/kg) và phải xét nghiệm xác định INR trước khi phẫu thuật.
5.2. Chống chỉ định
- Mẫn cảm đã biết với các dẫn chất coumarin hay thành phần có trong thuốc.
- Thiếu hụt vitamin C, viêm màng trong tim do vi khuẩn, loạn sản máu hoặc bất kỳ rối loạn máu nào có tăng nguy cơ xuất huyết.
- Tăng huyết áp (nặng).
- Suy gan nặng, đặc biệt khi thời gian prothrombin đã bị kéo dài.
- Nguy cơ chảy máu, mới can thiệp ngoại khoa về thần kinh và mắt hay khả năng phải mổ lại.
- Tai biến mạch máu não (trừ trường hợp nghẽn mạch ở nơi khác).
- Suy thận nặng (Clcr < 20 ml/phút).
- Giãn tĩnh mạch thực quản.
- Loét dạ dày – tá tràng đang tiến triển.
- Không được phối hợp với aspirin liều cao, thuốc chống viêm không steroid nhân pyrazol, miconazol dùng đường toàn thân, âm đạo; phenylbutazon, cloramphenicol, diflunisal.
- Không dùng acenocoumarol trong vòng 48 giờ sau khi sinh.
5.3. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
- Phải lưu ý đến khả năng nhận thức của người bệnh trong quá trình điều trị (nguy cơ uống thuốc nhầm). Hướng dẫn cẩn thận để họ tuân thủ chỉ định chính sác, hiểu rõ nguy cơ và thái độ xử lý, nhất là với người có tuổi.
- Phải nhấn mạnh việc uống thuốc đều hàng ngày vào cùng một thời điểm.
- Phải kiểm tra sinh học (INR) định kỳ và tại cùng một nơi.
- Trường hợp can thiệp ngoại khoa, phải xem xét từng trường hợp để điều chỉnh hoặc tạm ngừng dùng thuốc chống đông máu, căn cứ vào nguy cơ huyết khối của người bệnh và nguy cơ chảy máu liên quan đến từng loại phẫu thuật.
- Theo rõi cẩn thận và điều chỉnh liều cho phù hợp ở người suy gan, suy thận hoặc hạ protein máu.
- Tai biến xuất huyết dễ xảy ra trong những tháng đầu điều trị nên cần theo rõi chặt chẽ, đặc biệt khi bệnh nhân ra viện trở về nhà.
Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.
Acenocoumarol không ảnh hưởng đến khả năng lái xe hay vận hành máy móc. Tuy nhiên cần thận trọng nguy cơ chảy máu nếu gặp chấn thương.
5.4. Tác dụng không mong muốn
Biểu hiện xuất huyết: là tác dụng không mong muốn và gây phiền toái thường gặp nhất. Trong trường hợp chảy máu, thậm chí nhẹ, cần nghĩ đến quá liều thuốc và cần phải tìm nguyên nhân chảy máu.
Đặc biệt báo bác sĩ trong trường hợp: Chảy máu dưới răng, Chảy máu mũi, Có máu trong nước tiểu, Lượng máu hành kinh nhiều, Xuất hiện tụ máu,
Lập tức báo cho bác sĩ hoặc đi đến khoa cấp cứu, trong trường hợp: Máu đỏ hoặc đen trong phân. Ói hoặc khạc ra máu. Chảy máu không ngưng.
Đôi khi xuất huyết có thể không biểu hiện ra ngoài, chỉ có một số dấu hiệu cho phép phát hiện ra xuất huyết, như: Mệt kéo dài. Cảm giác khó thờ bất thường. Nhức đầu không hết với điều trị giảm đau thông thường. Khó chịu không giải thích dược.
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
Toàn thân | Mệt kéo dài. | x | |||||
Hệ thần kinh | Nhức đầu không hết với điều trị giảm đau thông thường. Khó chịu | x | |||||
Mạch máu | Viêm mạch máu | x | |||||
Xuất huyết (Chảy máu dưới răng, chảy máu mũi, có máu trong nước tiểu,... | x | ||||||
Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Mệt kéo dài. Cảm giác khó thờ bất thường. | x | |||||
Hệ tiêu hóa | Rối loạn tiêu hóa, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, cảm giác đầy hơi. | x | |||||
Da và mô dưới da | Nổi mày đay, ngứa | x | |||||
Hoại tử da khu trú (phá hủy da) | x | ||||||
Cơ, xương | Đau khớp, đau cơ | x | |||||
Gan, mật | Tổn thương gan | x |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Thông thường, sử dụng thuốc này chống chỉ định trong lúc mang thai.
Báo cho bác sĩ nếu phát hiện có thai. Trong trường hợp cần thiết, bác sĩ có thể quyết định ghi đơn thuốc kháng đông này cho trong lúc mang thai.
Nếu muốn có thai, hãy nói cho bác sĩ biết. Trừ trường hợp rất đặc biệt, điều trị sẽ được ngưng trước khi bắt đầu có thai.
Cho con bú
Cho con bú cần phái tránh. Nếu phải cho bú thì nên bù vitamin K cho đứa trẻ.
Nói chung, trong lúc mang thai và cho con bú luôn nên hỏi ý kiến của bác sĩ hoặc dược sĩ trước khi dùng 1 loại thuốc.
Khả năng sinh sản
Chưa có thông tin.
5.6. Tương tác thuốc
Chống chỉ định phối hợp
Aspirin (nhất là với liều cao trên 3 g/ngày) làm tăng tác dụng chống đông máu và nguy cơ chảy máu do ức chế kết tập tiểu cầu và chuyển dịch thuốc uống chống đông máu ra khỏi liên kết với protein huyết tương.
Miconazol: Xuất huyết bất ngờ có thể nặng do tăng dạng tự do trong máu và ức chế chuyển hoá của thuốc kháng vitamin K.
Phenylbutazon làm tăng tác dụng chống đông máu kết hợp với kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá.
Thuốc chống viêm không steroid, nhóm pyrazol: tăng nguy cơ chảy máu do ức chế tiểu cầu và kích ứng niêm mạc đường tiêu hoá.
Không nên phối hợp:
Aspirin với liều dưới 3 g/ngày.
Các thuốc chống viêm không steroid, kể cả loại ức chế chon lọc COX-2
Cloramphenicol: Tăng tác dụng của thuốc uống chống đông máu do làm giảm chuyển hoá thuốc này tại gan. Nếu không thể tránh phối hợp thì phải kiểm tra INR thường xuyên hơn, hiệu chỉnh liều trong và sau 8 ngày ngừng cloramphenicol.
Diflunisal: Tăng tác dụng của thuốc uống chống đông máu do cạnh tranh liên kết với protein huyết tương. Nên dùng thuốc giảm đau khác, thí dụ paracetamol.
Thận trọng khi phối hợp:
Allopurinol, aminoglutetimid, amiodaron, androgen, thuốc chống trầm cảm cường serotonin, benzbromaron, bosentan, carbamazepin, cephalosporin, cimetidin (trên 800 mg/ngày), cisaprid, colestyramin, corticoid (trừ hydrocortison dùng điều trị thay thế trong bệnh Addison), cyclin, thuốc gây độc tế bào, cibrat, các azol trị nấm, fluoroquinolon, các loại heparin, nội tiết tố tuyến giáp, thuốc gây cảm ứng enzym, các statin, macrolid (trừ spiramycin), neviparin, efavirenz, nhóm imidazol, orlistat, pentoxifyllin, phenytoin, propafenon, ritonavir, lopinavir, một số sulfamid (sulfametoxazol, sulfafurazol, sulfamethizol), sucralfat, thuốc trị ung thư (tamoxifen, raloxifen), tibolon, vitamin E trên 500 mg/ngày, alcool, thuốc chống tập kết tiểu cầu, thuốc tiêu huyết khối,…cũng làm thay đổi tác dụng chống đông máu..
5.7. Quá liều
Các triệu chứng
Quá liều có thể biểu hiện bằng:
- Xuất hiện chảy máu
- INR trên 5, với có hoặc không có chảy máu kèm theo.
Xử trí
Xử trí quá liều thường căn cứ vào INR và các dấu hiệu chảy máu, các biện pháp điều chỉnh phải tuần tự để không gây nguy cơ huyết khối.
Nếu đã dừng thuốc chống đông nhưng không dùng vitamin K, cần xét nghiệm lại INR 2 – 3 ngày sau để đảm bảo rằng INR đã xuống.
Nếu INR < 5, ở mức điều trị, người bệnh không có biểu hiện chảy máu hoặc không cần hiệu chỉnh nhanh đông máu trước phẫu thuật: bỏ 1 lần uống thuốc, rồi lại tiếp tục điều trị với liều thấp hơn khi đã đạt INR mong muốn. Nếu INR rất gần với INR mong muốn, thì giảm liều mà không cần phải bỏ lần uống thuốc.
Nếu 5 < INR < 8, không có biểu hiện chảy máu khác ngoài chảy máu lợi hoặc chảy máu cam: Bỏ 1 hoặc 2 lần uống thuốc, đo INR thường xuyên hơn rồi khi đã đạt INR mong muốn, uống lại thuốc với liều thấp hơn.
Nếu 5 < INR < 8, có chảy máu nhẹ: Ngừng thuốc, cho dùng vitamin K từ 1 – 3 mg theo đường truyền tĩnh mạch chậm. Chỉ dùng lại acenocoumarol khi INR < 5,0.
Nếu INR > 8, không có chảy máu: Ngừng acenocoumarol, cho uống 1 – 5 mg phytomenadiol (vitamin K1) (sử dụng dạng thuốc tiêm thay cho đường uống). Sau 24 giờ, nếu INR vẫn cao thì lặp lại điều trị với vitamin K. Chỉ dùng lại acenocoumarol khi INR < 5,0.
Nếu INR > 8, chảy máu nhẹ: Ngừng thuốc, cho dùng vitamin K từ 1 – 3 mg theo đường tiêm tĩnh mạch chậm. Sau 24 giờ nếu INR vẫn cao thì lặp lại liều vitamin K. Chỉ dùng lại acenocoumarol khi INR < 5,0. Trong trường hợp có biểu hiện chảy máu nặng hoặc quá liều nặng (thí dụ INR > 20): Ngừng thuốc, tiêm tĩnh mạch chậm 5 mg vitamin K, cho dùng hỗn hợp prothrombin khô (yếu tố II, VII, IX và X) 25 – 50 đơn vị/kg (nếu không có hỗn hợp prothrombin khô thì thay thế bằng huyết tương tươi đông lạnh 15 ml/kg nhưng hiệu quả sẽ kém hơn). Không nên dùng kèm yếu tố VIIa trong trường hợp cấp cứu đảo ngược tác dụng chống đông.
Trường hợp ngộ độc do tai nạn thì cũng phải đánh giá theo INR và biểu hiện biến chứng chảy máu. Phải đo INR nhiều ngày sau đó (2 – 5 ngày), có tính đến nửa đời kéo dài của thuốc chống đông máu. Dùng vitamin K để hiệu chỉnh tác dụng của thuốc chống đông máu.
Viết bình luận