Viên nén Methotrexat - Thuốc điều trị ung thư và ức chế miễn dịch
Thông tin dành cho chuyên gia
Methotrexat, một chất folat, thư được sử dụng để điều trị nhiều loại bệnh ung thư cũng như bệnh vẩy nến nặng, viêm khớp dạng thấp. |
Nguồn gốc: Methotrexat là một dẫn xuất folat, có tác dụng ức chế một số enzym chịu trách nhiệm tổng hợp nucleotid. Sự ức chế này dẫn đến ngăn chặn quá trình viêm cũng như ngăn chặn sự phân chia tế bào. Do những tác dụng này, methotrexat thường được sử dụng để điều trị chứng viêm do viêm khớp hoặc để kiểm soát sự phân chia tế bào trong các bệnh ung thư như ung thư vú và ung thư hạch không Hodgkin. Methotrexat đã được FDA chấp thuận vào ngày 7 tháng 12 năm 1953
Nhóm: Thuốc kê đơn - Rx
1. Tên hoạt chất
Methotrexat
Tên biệt dược thường gặp: Methotrexate-Belmed, Yumexate Tablet 2,5mg.
2. Dạng bào chế
Dạng bào chế: Viên nén
Các loại hàm lượng: Methotrexat 2,5 mg; 5 mg; 7,5 mg; 10 mg
3. Chỉ định
- Ung thư lá nuôi, bệnh bạch cầu, ung thư vú.
- Ung thư phổi, ung thư bàng quang, ung thư đầu và cổ, sarcom xương, sarcom sụn, sarcom sợi.
- Bệnh vảy nến, viêm khớp vảy nến, viêm khớp dạng thấp, u sùi dạng nấm (u lymphô tế bào T), u lympho không Hodgkin.
4. Dược lực và dược động học
4.1. Dược lực
Nhóm dược lý: Thuốc chống ung thư (liều cao) và ức chế miễn dịch (liều thấp).
Cơ chế tác dụng: Methotrexat có ái lực với enzym dihydrofolat reductase mạnh hơn acid folic nội sinh nên ức chế acid folic chuyển thành acid tetrahydrofolic - chất cần thiết trong tổng hợp purin và pyrimidin - dẫn tới ức chế sinh tổng hợp ADN và ARN và làm ngừng quá trình gián phân, do vậy methotrexat ức chế đặc hiệu pha S của chu kỳ tế bào. Các mô tăng sinh mạnh như các tế bào ung thư phân chia nhanh, tủy xương, tế bào thai nhi, biểu mô da (bệnh vảy nến), niêm mạc đường tiêu hóa là những tế bào nhạy cảm nhất với methotrexat. Methotrexat còn có tác dụng ức chế miễn dịch, được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp. Cơ chế chữa viêm khớp dạng thấp gồm tác dụng ức chế miễn dịch và/hoặc tác dụng chống viêm. Tác dụng ức chế miễn dịch cũng được sử dụng để ngăn chặn phản ứng chống lại mảnh ghép của vật chủ sau ghép tủy xương.
4.2. Dược động học
Hấp thu
Khả năng hấp thu qua đường uống của methotrexat phụ thuộc nhiều vào liều sử dụng: Thuốc được hấp thu tốt khi dùng liều thấp (dưới 30 mg/m2); Khi dùng liều cao thuốc có thể không hấp thu hoàn toàn (chỉ hấp thu khoảng 50% với liều trên 80 mg/m2). Sinh khả dụng của liều từ 100 mg/m2 trở lên rất kém, không phụ thuộc vào tần số sử dụng.
Phân bố
Methotrexat phân bố vào mô và dịch ngoại bào với thể tích phân bố ổn định 0,4 – 0,8 lít/kg. Methotrexat dễ khuếch tán vào các mô, có nồng độ cao nhất trong gan và thận. Chỉ một lượng thuốc nhỏ không đáng kể tăng lên nếu dùng liều cao qua được hàng rào máu – não và vào tới dịch não – tủy sau khi uống hoặc tiêm thuốc; tuy nhiên nếu đưa thuốc vào nội thần kinh (intrathecal) thì một lượng thuốc đáng kể đi qua hàng rào máu – não vào hệ tuần hoàn chung. Một lượng thuốc rất nhỏ vào được nước bọt và sữa. Methotrexat cũng qua được nhau thai.
Chuyển hóa
Dưới 10% thuốc bị chuyển hóa qua các đường sau: bị phân hủy thành DAMPA trong đường ruột bởi enzym carboxypeptidase; nhóm chức aldehyd bị khử trong gan thành 7-OH methotrexat; methotrexat thâm nhập tế bào qua cơ chế vận chuyển chủ động và liên kết qua liên kết polyglutamat: Thuốc liên kết có thể tồn tại trong cơ thể tới vài tháng, đặc biệt là trong gan.
Thải trừ
Phần lớn thuốc đảo thải qua nước tiểu trong vòng 24 giờ, một lượng nhỏ được bài tiết qua mật và phân.
5. Lâm sàng
5.1. Liều dùng
Liều lượng này áp dụng cho viên nén methotrexat 2,5 mg:
- Viêm khớp dạng thấp: Liều khởi đầu thông thường là 7,5 mg một lần mỗi tuần (uống luôn một lần) hoặ chia liều 2,5 mg cách nhau 12 giờ (uống tổng cộng 3 lần mỗi tuần). Có thể tăng liều hằng tuần (tối đa 20 mg) để đạt hiệu quả lâm sàng tối ưu, nhưng sau đó bắt đầu giảm dần đến liều thấp nhất.
- Bệnh vảy nến: liều uống ban đu là 10 - 25 mg mỗi lần một tuần hoặc 2,5 mg với khoảng thời gian giữa các lần dùng thuốc là 12 giờ, 3 lần mỗi tuần để đạt được hiệu quả lâm sàng đầy đủ, nhưng không vượt quá 30 mg/tuần
- U sùi dạng nấm: uống 2,5 - 10 mg mỗi ngày trong vài tuần hoặc vài tháng. Giảm liều hoặc ngừng thuốc phụ thuộc vào đáp ứng của bệnh nhân và các chỉ số huyết học.
5.2. Chống chỉ định
- Quá mẫn với methotrexat
- Suy thận nặng
- Người suy dinh dưỡng
- Xơ gan, viêm gan, nghiện rượu
- Người bệnh có rối loạn tạo máu từ trước: giảm sản tủy xương, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc thiếu máu lâm sàng nghiêm trọng.
- Nhiễm trùng nặng, cấp tính hay mãn tính và hội chứng suy giảm miễn dịch
- Viêm miệng, loét khoang miệng, loét đường tiêu hóa.
- Phụ nữ mang thai, hoặc đang cho con bú.
- Tiêm đồng thời các loại vắc xin khác.
5.3. Thận trọng
Thận trọng khi sử dụng trong trường hợp:
- Người bệnh suy tủy, suy gan hoặc suy thận
- Bệnh phổi do methotrexat là biến chứng nặng có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị, kể cả ở liều thấp 7,5 mg/tuần, và không phải luôn luôn được hồi phục.
- Người bệnh dùng methotrexat liều thấp để chữa vấy nến hoặc viêm khớp dạng thấp phải xét nghiệm chức năng gan, thận và huyết đồ trước khi điều trị ổn định, rồi sau đó cứ 2 đến 3 tháng 1 lần.
5.4. Tác dụng không mong muốn
Việc đánh giá các phản ứng có hại dựa trên định nghĩa tần suất sau:
- (1) Rất phổ biến: ≥1/10;
- (2) Phổ biến: ≥1/100 đến <1/10;
- (3) Không phổ biến: ≥1/1.000 đến <1/100;
- (4) Hiếm: ≥1/10.000 đến <1/1.000;
- (5) Rất hiếm: <1/10.000;
- (6) Không rõ: không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn
| Hệ cơ quan | TDKMM | (1) | (2) | (3) | (4) | (5) | (6) |
| U lành tính, ác tính và không xác định | U lympho và bệnh bạch cầu có liên quan đến thuốc này | X | |||||
| Hệ miễn dịch | Viêm mạch dị ứng, phản ứng dị ứng nghiêm trọng tiến triển thành sốc phản vệ | X | |||||
| Hệ thần kinh | Nhức đầu, mệt mỏi, buồn ngủ | X | |||||
| Chóng mặt , lú lẫn, co giật, bệnh não | X | ||||||
| Liệt, ảnh hưởng đến giọng nói (bao gồm rối loạn nhịp và mất ngôn ngữ), thay đổi vị giác (vị kim loại), viêm màng não vô khuẩn cấp tính | X | ||||||
| Tâm thần | Thay đổi tâm trạng | X | |||||
| Mất ngủ, rối loạn nhận thức | X | ||||||
| Trầm cảm, lú lẫn, cáu kỉnh | X | ||||||
| Chuyển hóa | Tăng acid uric máu, đái tháo đường | X | |||||
| Rối loạn chuyển hóa, hội chứng ly giải khối u | X | ||||||
| Mắt | Thị lực suy giảm nghiêm trọng, rối loạn thị giác, nhìn mờ | X | |||||
| Viêm kết mạc, bệnh võng mạc, mù thoáng qua, phù quanh mắt, viêm bờ mi, sợ ánh sáng, khó chịu ở mắt | X | ||||||
| Tim | Viêm mạch | X | |||||
| Viêm màng ngoài tim, tràn dịch màng ngoài tim, chèn ép màng ngoài tim, thiếu máu cục bộ cơ tim | X | ||||||
| Mạch máu | Hạ huyết áp, huyết khối | X | |||||
| Hệ máu và hạch bạch huyết | Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu , thiếu máu | X | |||||
| Giảm cả ba loại tế bào máu, mất bạch cầu hạt, rối loạn tạo máu | X | ||||||
| Thiếu máu nguyên bào khổng lồ | X | ||||||
| Suy tủy xương trầm trọng, thiếu máu bất sản, bệnh hạch bạch huyết, rối loạn tăng sinh bạch huyết (có thể hồi phục một phần), tăng bạch cầu ái toan, giảm bạch cầu trung tính | X | ||||||
| Xuất huyết, tụ máu, suy tủy | X | ||||||
| Hệ hô hấp, lồng ngực và trung thất | Biến chứng phổi do viêm phổi kẽ phế nang | X | |||||
| Xơ phổi | X | ||||||
| Viêm họng, ngưng thở, hen phế quản | X | ||||||
| Viêm phổi do Pneumocystis carinii, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, tràn dịch màng phổi | X | ||||||
| Phù phổi cấp, viêm màng phổi, thiếu oxy, suy hô hấp | X | ||||||
| Hệ tiêu hóa | Chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng, viêm, loét niêm mạc miệng và cổ họng (đặc biệt trong 24 đến 48 giờ đầu tiên sau khi dùng), viêm miệng, khó tiêu, mất nước | X | |||||
| Tiêu chảy | X | ||||||
| Chảy máu và loét đường tiêu hóa, viêm tụy | X | ||||||
| Viêm lợi, viêm ruột, phân đen, kém hấp thu | X | ||||||
| Nôn ra máu, phình đại tràng nhiễm độc | X | ||||||
| Viêm lưỡi | X | ||||||
| Gan mật | Tăng enzym gan | X | |||||
| Gan to, xơ gan | X | ||||||
| Viêm gan cấp tính, nhiễm độc gan | X | ||||||
| Tái phát viêm gan mạn, thoái hóa gan cấp tính, suy gan, teo gan, hoại tử gan | X | ||||||
| Da và mô dưới da | Ngoại ban, ban đỏ, ngứa | X | |||||
| Nổi mày đay, nhạy cảm với ánh sáng, giảm sắc tố hoặc tăng sắc tố da, rụng tóc, tăng các nốt thấp khớp, tổn thương đau do mảng vảy nến, nổi mụn nước ở da, hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc | X | ||||||
| Tăng thay đổi sắc tố của móng tay, mụn trứng cá, chấm xuất huyết , đốm da, ban đỏ đa dạng, ban đỏ trên da | X | ||||||
| Nhọt, giãn tĩnh mạch | X | ||||||
| Viêm da tróc vảy, hoại tử da, loét da, viêm nang lông | X | ||||||
| Cơ, xương | Loãng xương, đau khớp, đau cơ | X | |||||
| Gãy xương mệt mỏi, u nhỏ | X | ||||||
| Suy nhược cơ, dị cảm tứ chi | X | ||||||
| Loãng xương, hoại tử xương, hoại tử mô mềm | X | ||||||
| Thận và tiết niệu | Khó tiểu, viêm bàng quang | X | |||||
| Thiểu niệu, vô niệu, tăng ure huyết, suy thận, tăng creatinin huyết thanh và nồng độ ure | X | ||||||
| Protein niệu | X | ||||||
| Viêm bàng quang, tiểu máu, suy thận nặng | X | ||||||
| Hệ sinh sản | Viêm âm đạo | X | |||||
| Giảm ham muốn, liệt dương, giảm kinh nguyệt, tiết dịch âm đạo, vô sinh, sảy thai, thai chết lưu, dị tật thai nhi, nữ hóa tuyến vú, chảy máu âm đạo | X | ||||||
| Nhiễm trùng và nhiễm độc | Herpes zoster lan tỏa, viêm phổi do Pneumocystis carinii | X | |||||
| Nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng cơ hội, nhiễm trùng do virus Cytomegalic | X | ||||||
| Nhiễm Cryptococcus mycosis, Herpes simplex lan tỏa, viêm màng não do vi khuẩn Listeria, Mycobacterium avium, viêm phổi nội bào, nhiễm nấm toàn thân | X |
Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.
5.5. Khả năng sinh sản, mang thai và cho con bú
Thai kỳ
Methotrexat gây quái thai mạnh. Phải tránh dùng thuốc này trong thời kỳ mang thai.
Cho con bú
Methotrexat bài tiết vào sữa mẹ gây ảnh hưởng cho trẻ em bú sữa mẹ. Bởi vậy không cho con bú khi người mẹ dùng methotrexat.
5.6. Tương tác thuốc
- Không dùng phối hợp methotrexat với các thuốc sau: Thuốc chống viêm không steroid như azapropazon, diclophenac, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen, ketorolac, naproxen, probenecid, các dẫn chất salicylat và pyrimethamin, vắc xin.
- Các thuốc khi dùng đồng thời với methotrexat cần điều chỉnh liều gồm: Mercaptopurin, penicillin, theophyllin.
- Các kháng sinh đường uống như tetracyclin, cloramphenicol và các kháng sinh phổ rộng không hấp thu (qua đường tiêu hóa) có thể làm giảm sự hấp thu và chuyển hóa của methotrexat.
- Điều trị với trimethoprim/sulfamethoxazol sau khi điều trị methotrexat trong một số trường hợp có thể gây thiếu toàn thể huyết cầu, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ ở một vài người bệnh. Điều trị acid folinic có thể làm giảm nguy cơ phản ứng có hại này của methotrexat.
- Khi phối hợp methotrexat với 5-fluorouracil (5-FU), nếu dùng 5-FU trước có thể làm giảm độc tính của methotrexat, nhờ đó có thể dùng liều cao hơn mà không cần giải cứu bằng acid folinic. Tuy nhiên, nếu dùng methotrexat trước lại làm tăng hoạt tính của 5-FU.
5.7. Quá liều
Các triệu chứng
Loét niêm mạc miệng thường là dấu hiệu sớm của nhiễm độc, nhưng một số người bệnh bị ức chế tủy xương trước hoặc cùng với loét miệng.
Xử trí
Dùng leucovorin calci càng sớm càng tốt, trong giờ đầu tiên. Không được tiêm leucovorin vào ống tủy sống. Leucovorin dùng chậm sau 1 giờ ít có tác dụng. Liều leucovorin thường bằng hoặc cao hơn liều methotrexat đã dùng. Khi dùng methotrexat liều cao hoặc quá liều, có thể dùng leucovorin truyền tĩnh mạch tới liều 75 mg trong 12 giờ. Sau đó dùng với liều 12 mg tiêm bắp, dùng 4 liều, cứ 6 giờ một lần.
Viết bình luận